Meeste bloedingen in COMPASS in het GI stelsel en in het eerste jaar
Major Bleeding in Patients With Coronary or Peripheral Artery Disease Treated With Rivaroxaban Plus Aspirin
Literatuur - Eikelboom JW, Bosch JJ, Connolly SJ et al., - J Am Coll Cardiol. 2019; 74(12). DOI: 10.1016/j.jacc.2019.07.065Introductie en methoden
De COMPASS trial toonde dat de combinatie van rivaroxaban 2.5 mg tweemaal daags plus aspirine 100 mg eenmaal daags ten opzichte van aspirine 100 mg eenmaal daags het risico op het primaire samengestelde eindpunt van CV sterfte, stroke of myocardinfarct (MI) verlaagde met 24% in patiënten met chronische coronair arterielijden (CAD) of perifeer arterielijden (PAD) [1-3]. De combinatietherapie was ook geassocieerd met een toename van bloedingen.
De COMPASS trial was een multicenter internationale trial die 18.278 patiënten randomiseerde naar de combinatietherapie van rivaroxaban (2.5 mg tweemaal daags) plus aspirine (100 mg eenmaal daags) vs. aspirine alleen (100 mg eenmaal daags) [4]. De studie werd voortijdig gestopt na een gemiddelde follow-up van 23 maanden omdat het voordeel van de combinatietherapie vs. aspirine alleen evident was. De belangrijkste veiligheidsuitkomst was majeure bloedingen volgens een aangepaste ISTH definitie, wat inhoudt dat het fatale bloedingen, symptomatische bloeding in een kritische locatie of orgaan, operatiesite die heroperatie vereist en bloeding die leidt tot ziekenhuisopname of presentatie op een acute zorgfaciliteit zonder overnachting omvat.
Deze analyse beoogde de details te rapporteren van de locatie, timing en onderzoeker-gerapporteerde ernst van de bloeding, en het medisch management van bloeding in patiënten behandeld met de combinatietherapie ten opzichte van aspirine alleen in de COMPASS trial.
Belangrijkste resultaten
- Combinatietherapie verhoogde het risico op aangepaste ISTH majeure bloeding ten opzichte van aspirine alleen (3.1% vs. 1.9%, HR: 1.70, 95%CI: 1.40-2.05, P<0.0001), evenals het risico volgens de originele ISTH definitie (2.3% vs. 1.3%, HR: 1.78, 95%CI: 1.41-2.23), P<0.0001).
- Combinatietherapie gaf geen significante toename van het risico op fatale bloeding (0.2% vs. 0.1%, HR: 1.49, 95%CI: 0.67-3.33, P=0.32), symptomatische kritische orgaanbloeding (0.8% vs. 0.6%, HR: 1.37, 95%CI: 0.96-1.95, P=0.08) of bloeding in een operatiesite die leidt tot heroperatie (0.2% vs. 0.1%, HR: 1.24, 95%CI: 0.58-2.65, P=0.58).
- Risico op majeure bloeding leidend tot ziekenhuisopname of presentatie bij een acute zorgfaciliteit zonder nachtelijk verblijf was hoger met combinatietherapie (2.8% vs. 1.6%, HR: 1.76, 95%CI: 1.44-2.16, P<0.0001).
- Het gastrointestinale (GI) stelsel (1.5% vs. 0.7%, HR: 2.15, P<0.0001) was de meest voorkomende locatie van majeure bloeding in diegenen gerandomiseerd naar combinatietherapie, gevolgd door intracraniële bloeding (0.3% vs. 0.3%, HR: 1.16, P=0.60), huid of injectiesite (0.3% vs. 0.1%, HR; 2.39, P=0.01), oog (0.2% s. 0.1%, 1.68, P=0.13), neus (0.2% vs. 0.1%, HR: 1.25, P=0.57), urineweg- (0.1% vs. 0.2%, HR: 0.61, P=0.16), respiratoire (0.1 vs. <0.1%, HR: 1.85, P=0.18) en genitale stelsel (<0.1% vs. <0.1%, HR: 1.70, P=0.08).
- Mineure bloedingen kwamen meer voor in de combinatietherapiegroep dan met aspirine alleen (9.2% vs. 5.5%, HR: 1.70, 95%CI: 1.52-1.90, P<0.0001).
- De meeste van de extra majeure en GI bloedingen met de combinatietherapie traden op in het eerste jaar, terwijl het voordeel van de combinatietherapie in het verlagen van het primaire eindpunt consistent was in jaren 1, 2, 3 en daarna.
- Vergelijkbaar significante toenames van risico werden gezien voor ernstige (HR:1.79), matige (HR: 1.53) en milde (HR: 1.68) majeure bloedingen met combinatietherapie vs. aspirine alleen.
Conclusie
In de COMPASS trial, lieten patiënten met chronisch CAD of PAD die gerandomiseerd waren naar de combinatie van rivaroxaban 2.5 mg tweemaal daags plus aspirine 100 mg eenmaal daags een 1.7-voudig risico zien in zowel mineure als majeure bloedingen, ten opzichte van diegenen die alleen aspirine nemen. De meeste bloedingen werden gezien in het GI stelsel en de toename van bloedingen werd met name gezien in het eerste jaar na randomisatie. Het moet worden opgemerkt dat mensen met een hoog bloedingsrisico werden uitgesloten van deelname aan COMPASS.
Redactioneel commentaar
In hun redactioneel commentaar vatten Bode et al. de bevindingen van de COMPASS trial samen, die een netto klinisch voordeel suggereren voor secundaire preventie met de combinatie van lage-dosering rivaroxaban plus aspirine, vs. aspirine alleen, in diegenen met stabiele CAD en PAD. Omdat regulerende instanties in veel landen al lage-dosering rivaroxaban hebben goedgekeurd in stabiele atherosclerotische ziekte, wat een gedetailleerde beschrijving van bloedingsbijwerkingen belangrijk maakt.
Bloeding wordt doorgaans als ‘slecht’ en ongewenst gezien, maar Bode en collega’s stellen dat, in afwezigheid van antitrombotische behandeling zonder bloedingsbijwerkingen, bloeding ook als bewijs van effectiviteit gezien kan worden. Nadelige uitkomsten geassocieerd met bloeding zijn vaak een gevolg van het stoppen van antitrombotische therapie, meer dan van het bloedingsevent zelf. Bovendien zijn niet alle bloedingen klinisch significant en bepaalde typen bloedingen kunnen gemakkelijk worden gemanaged, zoals milde neus- of hoge GI-bloedingen. GI- of urinewegbloedingen kunnen zelfs tumoren ontmaskeren. Inderdaad waren de meeste bloedingen in COMPASS in het GI-stelsel en konden deze goed worden behandeld.
Het feit dat de meeste bloedingsevents tijdens het eerste jaar optraden, suggereert dat andere therapeutische interventies verkend kunnen worden die bloedingsrisico’s verminderen, en de-escaleren van antitrombotische therapie kan gunstig zijn in bepaalde patiënten.
Intracraniële of fatale bloedingen waren niet significant toegenomen met combinatietherapie, maar de puntschattingen waren consistent met het geobserveerde effect op andere bloedingsevents. COMPASS is een van de grootste gerandomiseerde studies en symptomatische intracraniële of fatale bloedingen waren zeldzaam met een incidentie van <0.5%. Dit is belangrijk voor het beschouwen van het netto klinisch voordeel: het risico op CV sterfte, stroke, MI, fatale bloeding of symptomatische bloeding in een kritisch orgaan werd verlaagd met 20% met de combinatietherapie. Fase IV trials en grote registerdata moeten de veiligheid van tweevoudige antitrombotische therapie bevestigen. Bode et al. concluderen dat de bloedingsanalyse vertrouwen geeft en een echt netto klinisch voordeel belooft voor hoog-risicopatiënten met stabiele atherosclerotische ziekte. Ze merken op: “bloeding is nooit bedoeld, maar het is zelden belemmerend.”
Deel deze pagina met collega's en vrienden: