Twee studies tonen dat een orale GLP-1RA glycemische regulatie kan verbeteren in ongereguleerde T2DM

De PIONEER 2 en 8 studies evalueerden HbA1c reductie en gewichtsafname met orale semaglutide vs. empagliflozine in T2DM patiënten op metformine en vs. placebo op een insulineachtergrond.

Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH et al.,

Diabetes Care 2019 Sep; dc190883. https://doi.org/10.2337/dc19-0883

Efficacy, Safety and Tolerability of Oral Semaglutide Versus Placebo Added to Insulin ± Metformin in Patients with Type 2 Diabetes: the PIONEER 8 Trial

Zinman B, Aroda VR, Buse JB et al.,

Diabetes Care 2019 Sep; dc190898. https://doi.org/10.2337/dc19-0898

Introductie en methoden

Voor veel patiënten met type 2 diabetes (T2DM) is metformine monotherapie niet voldoende om adequate glycemische regulatie te behouden. Injecteerbare GLP-1 receptoragonisten (GLP-1Ras) en orale SGLT2-remmers (SGLT2i) worden nu aanbevolen als tweede keus therapie omdat ze glucoseniveaus kunnen verlagen zonder het hypoglycemierisico te verhogen, gewichtsverlies induceren en geassocieerd zijn met CV voordelen [1,2].

Semaglutide is een humane GLP-1 analoog die al beschikbaar is als wekelijkse injectie, en deze is geassocieerd met lagere HbA1c, gewichtsverlies en minder CV events in T2DM [3-9]. Een orale versie is ook ontwikkeld, geoptimaliseerd om absorptie te verbeteren door de maagmucosa. Van orale semaglutide is aangetoond dat het significant grotere daling van HbA1c en gewicht geeft ten opzichte van placebo in patiënten met T2DM dat niet onder controle is met dieet, lichaamsbeweging en orale antidiabetica, waaronder patiënten met matige nierstoornis [11-14]. De CV veiligheid van orale semaglutide is vastgesteld [15].

Twee studies die orale semaglutide evalueren zijn recentelijk gepubliceerd in Diabetes Care:

• PIONEER 2 is een gerandomiseerde, open-label fase 3 trial die orale semaglutide vergeleek met de SGLT2i empagliflozine, in T2DM ongecontroleerd met metformine monotherapie. 822 Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar eenmaal daags orale semaglutide 14 mg (gestart met 3 mg, geëscaleerd naar 7 mg in week 4 en naar 14 mg na week 8) of empagliflozine 25 mg gedurende 52 weken.
• PIONEER 8 is een gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde trial die de effectiviteit en verdraagbaarheid onderzocht van orale semaglutide toegevoegd aan insuline met of zonder metformine, in patiënten ongecontroleerde T2DM. Randomisatie (n=731) werd uitgevoerd volgens 1:1:1:1 naar eenmaal daags orale semaglutide 3, 7 of 14 mg of placebo, gedurende 52 weken.

De belangrijkste eindpunten van beide studies waren verandering in HbA1c van week 1 tot week 26, en verandering in lichaamsgewicht. Beide studies gebruikten twee schatters om twee aspecten van het effectiviteitsdoel te bestuderen:

• Behandelbeleid: evalueert het behandeleffect voor alle gerandomiseerde patiënten, ongeacht of ze met het studieproduct stopten of gebruik van rescuemedicatie (intention-to-treat-principe)
• Trialproduct: evalueert het behandeleffect voor alle gerandomiseerde patiënten onder de aanname dat alle patiënten het trialproduct bleven nemen voor de gehele geplande studieperiode, zonder gebruik van rescuemedicatie.

Belangrijkste resultaten

PIONEER 2 | Orale semaglutide vs. empagliflozine, in aanvulling op metforminemonotherapie

• Tot week 26, 4.1% van de patiënten (7) in de semaglutidegroep startte additionele anti-diabetische medicatie, van wie 8 (1.9%) dit gebruikten als rescuemedicatie. In de empagliflozinegroep, startte 3.2% (13) aanvullende medicatie, waarvan dit rescuemedicatie was in 5 (1.2%). Tot week 52, waren de respectievelijke percentages 12.7% en 7.5% in de semaglutide- en 13.7% en 10.7% in de empagliflozinegroep.
• Orale semaglutide gaf een grotere HbA1c reductie ten opzichte van empagliflozine in week 26 volgens de behandelbeleid schatter (-1.3% vs. 0.9%, ‘estimated treatment difference’ (ETD): -0.4%, 95%CI: -0.6 tot -0.3), P<0.0001 voor non-inferioriteit en superioriteit).
• Wanneer geschat met de trialproduct-schatter, gaf orale semaglutide grotere HbA1c reductie op week 26 dan empagliflozine (-1.4% vs. -0.9%, ETD: -0.5%, 95%CI: -0.7 tot -0.4, P<0.0001).
• HbA1c reducties, volgens beide schatters, ware nook groter met semaglutide in week 52.
• Semaglutide was not superieur aan empagliflozine in reductie van lichaamsgewicht (behandelbeleid: ETD: -0.1, 95%CI: -0.7 tot 0.5, P=0.76, trialproduct: ETD: -0.4, 95%CI: -1.0 tot 0.1, P=0.14). De trialproduct-schatter na 52 weken tonen een grotere afname van lichaamsgewicht met semaglutide (ETD: -0.9, P=0.00114), maar de behandelbeleid-schatter niet (ETD: -0.2, P-.62).

PIONEER 8 | Orale semaglutide vs. placebo, in aanvulling op insuline met of zonder metformine

• In week 26, had 2.7% rescuemedicatie gestart voor semaglutide 3 mg, 1.1% voor 7 mg, 2.2% voor 14 mg en 4.9% voor placebo. In week 52 waren de percentages respectievelijk 29.3%, 18.1%, 17.1% en 36.4%. Deze toename weerspiegelt dat insulin aangepast mocht worden in week 26-52.
• 67.2% van de patiënten gebruikte metformine.
• Ten opzichte van placebo, waren HbA1c reducties op basis van de trialproduct-schatter superieur voor alle doseringen van orale semaglutide, met significante ETDs van -0.5% (95%CI: -0.7 tot -0.3) voor 3 mg, -0.9% (95%CI:-1.1 tot -0.7) voor 7 mg en -1.2% (95%CI: -1.4 tot -1.0).
• De trialproduct-schatter toonde ook significant grotere HbA1c reducties met orale semaglutide vs. placebo in week 26.
• Beide schatters pakten ook statistisch significant gunstig uit voor semaglutide in week 52.
• In week 26 was de totale dagelijkse insulinedosering verminderd vanaf baseline in alle behandelgroepen. In week 52 was de totale dagelijkse dosis verlaagd in de groepen die 7 en 14 mg kregen, en toegenomen in de 3 mg en placebogroep.
• Voor de behandelbeleidschatter toonden alle doseringen van semaglutide superieure gewichtsreductie ten opzichte van placebo (ETD voor 3 mg: -0.9, 95%CI: -1.8 tot 0.0, voor 7 mg: -2.0, 95%CI: -3.0 tot -1.0, en voor 14 mg: -3.3, 95%CI: -4.2 tot -2.3). De trialproductschatter gaf ook een grotere gewichtsreductie met semaglutide.
• In week 52 toonden beide schatters grotere gewichtsafname met orale semaglutide vs. placebo.

Conclusie

Referenties

Vind het artikel van Rodbard et al. bij Diabetes CareVind het artikel van Zinman et al. bij Diabetes Care