ESC debat | Visolie: het draait allemaal om de triglyceriden

Voorzitters: Marja-Riitta Taskinen (Helsinki, Finland) en Eva Prescott (Kopenhagen, Denemarken).

Visolie: het draait allemaal om de triglyceriden – PRO

Professor Philippe Gabriel Steg (Parijs, Frankrijk)

Prof. Steg deelde drie lijnen van bewijsvoering voor de stelling ‘Visolie: het draait allemaal om de triglyceriden’ en begon met de epidemiologische bewijsvoering. Langdurige follow-up data van de BIP trial toonde aan dat hoge triglyceride (TG) niveaus geassocieerd zijn met sterfte door alle oorzaken in patiënten met vastgestelde coronaire hartziekte (CHD). Data van trials die acuut coronair syndroom (ACS) patienten includeerden tonen vergelijkbare bevindingen; in de MIRACL trial met korte follow-up en DAL-OUTCOMES trial met langere follow-up waren hogere TG niveaus geassocieerd met verhoogd risico op CV events.

Hij vervolgde door kort genetische bewijsvoering te presenteren om zijn stelling te ondersteunen. Deense studie toonden associaties tussen genetische varianten van genen die mogelijke TG-verlagende targets coderen en verlaagd risico op ischemische vasculaire ziekte. Verscheidene studieresultaten zijn consistent met deze bevinding. Hij lichtte een studie van Ference, Kastelein en anderen uit die beschreef dat TG niveaus, weergegeven door een genetische LPL score, een impact hebben op uitkomsten. Ook is deze LPL score additief voor een LDLR score in het voorspellen van CV uitkomsten. Genetisch bepaald lagere niveaus van TG en LDL-c zijn inderdaad beide geassocieerd met lager risico op CV uitkomsten.

Ten derde, de REDUCE-IT trial met icosapent ethyl, een zeer gezuiverde vorm van de omega-3 vetzuur (FA) eicosapentaenoic acid (EPA), gaf bewijsvoering van interventie in een trial dat lagere TG levels resulteren in verlaagd risico op CV uitkomsten. Steg zei dat hij verwachte dat prof. Armitage, in het verdedigen van de CON positie, de vele trials zou opsommen die het effect van omega-3 FAs hebben bestudeerd en geen CV voordeel hebben laten zien. Een meta-analyse in 2018 (Aung T et al. in JAMA Cardiology) liet ook zien dat omega3 FAs CV risico niet konden verlagen. Steg zei echter dat deze trial lage-doseringen van omega-3 FAs bestudeerden en ze selecteerden geen patiënten met hoge TG niveaus. Verder kan type visolie uitkomsten beïnvloeden.

In de REDUCE-trial, vorig jaar gepresenteerd (2018), werden patiënten met verhoogde TG niveaus geselecteerd, wat een belangrijk onderdeel is van deze trial, volgens Steg. Mediane TG niveaus waren 216 mg/dL en 60% van de patiënten had TG niveaus ≥200 mg/dL. Verder hadden patienten LDL-c niveaus tussen 40-100 mg/dL, gebruikten ze statines en hadden ze vastgesteld CVD of ze hadden diabetes met ten minste één risicofactor. Na één jaar verlaagde icosapent ethyl TG niveaus met ~20% in vergelijking met placebo en was dit geassocieerd met 25% verlaging van het primaire eindpunt van CV sterfte, myocard infarct (MI), beroerte, coronaire revascularisatie en instabiele angina; een indrukwekkende bevinding zei Steg. De belangrijke secundaire uitkomst van CV sterfte, MI en beroerte was verlaagd met 26% in diegenen die icosapent ethyl namen in vergelijking met placebo en vooraf gespecificeerd hiërarchisch testen toonde aan dat alle secundaire eindpunten statistisch significant verlaagd waren in de icosapent ethyl groep in vergelijking met de placebogroep.

Steg stelde voor om het principe van Occam’s razor te gebruiken: hoe minder hypotheses er zijn om een observatie te verklaren, hoe aannemelijker een hypothese is. In dit geval, icosapent ethyl verlaagt TG niveaus, in patiënten met verhoogde TG niveaus en verbetert uitkomsten: dus, dit medicijn moet iets te maken hebben met TGs! In vergelijking met andere trial die fibraten, niacine en omega-3 FAs bestudeerden, hadden patiënten in de REDUCE-IT trial de hoogste TGs niveaus, de grootste verlaging in TGs en was dit geassocieerd met het grootste klinische voordeel.

Hij vervolgde door te zeggen dat prof. Armitage waarschijnlijk bewijsvoering zou presenteren dat dit voordeel niets te maken zou hebben met TGs. Subgroepen in de REDUCE-IT trial gebaseerd op baseline TG niveaus (≥150 mg/dL of <150 mg/dL) toonden geen verschil in uitkomsten aan in de icosapent ethylgroep. Wanneer er word gekeken naar subgroepen gebaseerd op behaalde TG niveaus na een jaar resulteerde dit ook niet in verschillende uitkomsten. Steg had een expert in dit veld, prof. Nordestgaard, gevraagd hoe deze data geïnterpreteerd moeten worden. Nordestgaard had geantwoord dat het erg simpel is; al deze patienten hebben TG niveaus behaald die nog steeds verhoog zijn, daarom zie je geen verschil in behandeleffect.

Niettemin, zei Steg, wanneer je kijkt naar tertielen van baseline TG niveaus wordt er mogelijk een verschil in behandeleffect zichtbaar. Diegenen met de hoogste baseline TG niveaus hebben een numeriek lager HR met icosapent ethyl dan diegenen in de middelste en laagste tertielen (respectievelijke HR: 0.68 vs. HR 0.80 en 0.79), maar geen significante interactie werd gezien. De lagere HR voor diegenen met hogere TG baseline niveaus werd gezien voor eerste events en terugkerende events. Daarom, zei Steg, deze data verwerpen niet de stelling dat het allemaal om TGs draait. Deze patienten hadden allemaal verhoogde niveaus, namelijk ~150 mg/dL, terwijl fysiologische niveaus ~50 mg/dL zijn.

Steg zie dat we niet weten of er andere potentiele mechanismen zijn die resulteren in voordeel met icosapent ethyl. ‘Dit zal niet de eerste keer zijn dat we een medicijn hebben dat voordeelt geeft en we niet het werkingsmechanisme weten, zoals CETP remmer en SGLT2 remmers’. Maar hij zou het liever op deze manier hebben, dan andersom.

Bijwerkingen in de REDUCE-IT trial waren verhoging in bloedingen met icosapent ethyl. Steg dat dit niet toevallig is omdat icosapent ethyl plaatjesfunctie kan beïnvloeden. Hij liet een slide zien met mogelijke voordelen van icosapent ethyl, die behoorlijk uitgebreid was en voordelen liepen uit van processen gerelateerd aan endotheelfunctie, oxidatieve stress, inflammatie, plaquegroei, tot stabiliteit van plaques.

Hij wees op een belangrijke observatie met EPA in de MARINE en ANCHOR trials: terwijl nuchtere TG levels verlaagden, werden EPA niveaus in plasma en erythrocyten verhoogd. Deze observatie suggereert dat aanwezigheid van EPA in membranen van erythrocyten en in plasma sommige voordelen bemiddelt.

Uiteindelijk vroeg Steg zich af wat de dyslipidemierichtlijn aanbeveelt over dit onderwerp. Nieuwe aanbevelingen in de 2019 ESC/EAS dyslipidemierichtlijn omvat dat voor hoog risico patienten met TG niveaus tussen 135-500 mg/dL, EPA overwogen moet worden, in combinatie met statines.

Meer data over visolie en CV uitkomsten in diegenen met verhoogde TG niveaus worden afgewacht; de STRENGTH en PROMINENT trials lopen momenteel nog.

Visolie: het draait allemaal om de triglyceriden – CON

Professor Jane Armitage (Oxford, VK)

Gedurende vele jaren, zei prof. Armitage, hebben observationele studies erg consistent aangetoond dat hogere visconsumptie geassocieerd is met lager risico op CHD, en in het bijzonder CV sterfte. Maar zoals benoemd door Steg, een meta-analyse gepubliceerd in 2018 toonde aan dat lage dosis omega-3 FAs geen CV voordeel geven, ook niet in de ASCEND en VITAL trials (met 1 gram omega-3 FAs, een combinatie van EPA en docosahexaenoic acid [DHA]). Maar, resultaten van de REDUCE-IT trial hebben het veld weer opengebroken door aanzienlijke effecten van 4 gram gezuiverd EPA. Wat dan, kunnen de mechanismen van voordeel met icosapent ethyl zijn? Armitage stelde dat het niet allemaal op de TGs draait.

Kijkend naar de lipidenniveaus in de REDUCE-IT trial met behandeling van gezuiverd EPA, laat zien dat er een 20% reductie in TG niveaus zien, 13% reductie in niet-HDL-c en 10% in apolipoproteine B. Met gebruik van grafieken van de Emerging Risk Factors Collaboration (ERFC), liet ze zien dat de verlaging in TG niveaus, gezien in de REDUCE-IT trial, de HR voor CHD uitkomsten maar een beetje verlaagde, en een mogelijk verklaring geeft voor 9% in risicoreductie. Ze zei dat wanneer effectgrootte wordt vergeleken zoals gezien in observationele en interventiestudies, typisch alleen de helft van het effect gezien in observationele studies behaald wordt in interventiestudies.

Een andere manier om mogelijke mechanismen van voordeel gezien in de REDUCE-IT trial te ontdekken, is door het plotten van het behaalde niveau van niet-HDL-c in de REDUCE-IT en in statine-trials (met gebruik van data van de CTT meta-analyse) tegen CV risicoreductie. Deze grafiek suggereert dat ongeveer één derde van de risicoreductie in de REDUCE-IT trial verklaard kan worden door de reductie in niet-HDL-c. Dus, hoe zit het met de overgebleven twee-derde?

Amitage ging eerst in om de scheikunde van omega FAs. Omega-3 FAs, waaronder EPA en DHA, zijn lange-keten FAs en hebben een eerste dubbele binding op het derde koolstofatoom, gezien vanaf het methyl-eind van het molecuul. Omega-6 FAs zijn korter en hebben een eerste dubbele binding op het zesde koolstofatoom. Omega-3 FAs en omega-6 FAs stimuleren verschillende metabole pathways. Omega-6 FAs resulteren in een verhoging van pro-inflammatoire cytokinen en pro-aggregatie effecten, terwijl omega-3 FAs resulteren in anti-inflammatoire effecten en remming van plaatjesfunctie en aggregatie. Deze pathways competeren met elkaar in een bepaalde mate; wanneer er meer omega-3FAs aanwezig zijn, worden er minder omega-6 FAs omgezet.

Andere potentiele mechanismen waardoor omega-3 FAs kunnen resulteren in voordeel zijn door hun antitrombotische, anti-inflammatoire, antiaritmische en hypotensieve effecten. Zoals Steg ons deed herinneren, er was een bloedingssignaal in de REDUCE-IT (alhoewel dit niet-significant was); ~30% verhoging in bloedingen in diegenen die icosapent ethyl namen. Dit bloedingsrisico is vergelijkbaar met dat gezien met aspirine, dat antitrombotische effecten heeft. Daarom is het mogelijk dat risicoreductie met icosapent ethyl gedeeltelijk bemiddeld wordt door antitrombotische effecten.

Het is ook mogelijk dat risicoreductie gemedieerd wordt door anti-inflammatoire effecten, maar het is moeilijk om dit aan te tonen in humane studies. Er is een grote hoeveelheid bewijsvoering met diermodellen, die aantonen dat EPA het niveau van anti-inflammatoire cytokinen verlaagt, zoals TNF- en IL-6. Bovendien, hebben resolvins en protectins, die afkomstig zijn van EPA en DHA, potente anti-inflammatoire effecten.

Antiaritmische effecten met gebruik van omega-3 FAs zijn al lang geleden beschreven en verklaren mogelijk de geobserveerde verlaging in cardiale sterfte in observationele studies. Vroege studies in honden en ratten tonen behoorlijk overtuigend aan dat er antiaritmische effecten zijn. Het is veel moeilijker om dit aan te tonen in RCTs, hoewel sommige trial suggereren dat er een verlaging in plotse hartdood is. REDUCE-IT liet echter een verhoging in atriumfibrilleren (AF) zien, wat tegen de bewijsvoering van een antiaritmisch effect in gaat. De ASCEND trial met lage dosis omega-3 FA toonde geen signaal voor AF. Niettemin werd er een trend gezien voor verlaagde coronaire sterfte en alle sterfte door hartoorzaken met omega-3 FA, maar dit werd niet op waarde geschat door het testen van meerdere vergelijkingen.

Armitage bracht toen de vraag op of visolie bloeddruk (BP) kan verlagen. Een meta-analyse van 110 trial suggereert dat er mogelijk een klein effect op BP is, maar er was bewijs van publicatiebias, dus het is moeilijk om het echte effect te bepalen. REDUCE-IT toonde een verlaging van 1.3 mmHg in SBP aan en 0.5 mmHg in DBP met icosapent ethyl, wat suggereert dat ~5% van het voordeel verklaard kan worden door voordeel in BP.

Ze liet een grafiek zien met een samenvatting van trials, uitgedrukt als verlaging in uitkomsten per gram visolie. De meeste van lage-dosis omega-3 FA trials gebruikten een 1 gram capsule (die 0.85 g omega-3 FAs bevat) en diegenen die een ietwat hogere dosis gebruikten suggereerden groter voordeel. Ze betoogde daarom dat visolie een effect kan hebben, maar dat de lage-dosis trials niet genoeg power hadden om de smalle effecten op te pikken. Ze concludeerde dat hogere dosering visolie mogelijk kan werken, zelfs in afwezigheid van hypertriglyceridemie.

Visolie: het draait allemaal om de triglyceriden – DISCUSSIE

Tijdens de discussie zei Steg dat hij het met Armitage eens was over dat TGs een deel van de verklaring zijn van het voordeel gezien met omega-3 FAs; het is zeer waarschijnlijk dat er andere mechanismen zijn. Hij was het ook met de inhoud van alle slides van Armitage eens, behalve eentje: de slide met data van de ERFC die toonde dat, wanneer gecorrigeerd wordt voor risicofactoren, TGs niet langer geassocieerd zijn met CV uitkomsten. Steg zie dat dit weerlegt is: we erkennen nu dat er teveel correctie plaats vindt wanneer er gecorrigeerd wordt voor HDL-c in de associatie tussen TG niveaus en CV uitkomsten, omdat er een directe relatie is tussen TGs en HDL-c. We weten nu dat HDL-c geen causale factor voor CVD is en we hebben nu data van een interventietrial die voordeel toont met gezuiverd EPA. Armitage antwoordde dat ze het met hem eens was en zei dat dit is waarom ze niet de gecorrigeerde lijn in de grafiek had gebruikt. Ze zei dat epidemiologen het verkeerd hadden, dat we altijd dachten dat het HDL-c was dat er toe deed. Het blijft een interessant raadsel dat HDL-c een goede voorspeller van risico is en toch niet causaal gerelateerd is aan CV risico.

Een vraag uit het publiek was hoeveel vis nodig is om een pil te produceren en hoe we dan moeten omgaan met het enorme milieuprobleem dat gecreëerd wordt dat het produceren van (gezuiverde) omega-3 FAs. Steg antwoordde dat één manier om meer voordeel te krijgen en respectvol met het milieu om te gaan is om de productie van nutteloze supplementen, die veel mensen gebruiken op eigen initiatief en niet resulteren in voordeel, tegen te gaan. We zouden ons moeten richten op de productie van medicijnen die in klinische trials hebben aangetoond effectief te zijn. Dat zou een beter gebruik van de vishoeveelheid op de planeet zijn. Armitage zei dat vorig jaar, toen ze de ASCEND trial presenteerde, wat een negatieve studie was, het één van de dingen was waar ze opgelucht over was. REDUCE-IT heeft echter het beeld veranderd en ze zei dat de behoefte aan vis inderdaad een probleem is.

Lees onze samenvatting van de REDUCE-IT trial