Subgroupanalyses in GLP-1RA trial meta-analyse om de variatie aan uitkomsten met verschillende GLP-1Ras te begrijpen

Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials

Literatuur - Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS et al., - Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30249-9

Introductie en methoden

Van GLP-1 receptoragonisten (GLP-1RAs) is aangetoond dat ze het CV risico verlagen in patiënten met type 2 diabetes (T2DM) [1]. Deze klasse middelen verlaagt HbA1c door het stimuleren van glucose-afhankelijke insulinesecretie en door het verlagen van glucagonsecretie, maaglediging en eetlust. Bovendien is behandeling met een GLP-1RA ook in verband gebracht met bescheiden verbetering van lipidenniveaus en lagere bloeddruk en lichaamsgewicht.

Behandeling is geassocieerd met een laag risico op hypoglycemie [2,3]. Diverse GLP-1Ras zijn ontwikkeld, met verschillende structuur en werkingsduur. De studies waarin hun effect is geëvalueerd, hadden verschillende grootte en waren in verschillende patiëntenpopulaties. Effecten van deze middelen op CV uitkomsten waren niet helemaal consistent [4-14].

Dit is een systematisch review en meta-analyse van alle grote placebo-gecontroleerde CV uitkomstentrials van GLP-RAs, met als doel om robuuste schattingen te doen van de effecten van deze klasse op CV uitkomsten in het algemeen en in specifieke subgroepen. Data van ELIXA (lixisenatide), LEADER (liraglutide), SUSTAIN-6 (semaglutide), EXSCEL (exenatide), Harmony Outcomes (albiglutide), REWIND (dulaglutide), en PIONEER 6 (oraal semaglutide) werden geïncludeerd (in totaal 56004 patiënten).

CV uitkomsten van interesse waren majeure nadelige CV events (MACE), een samenstelling van CV sterfte, myocardinfarct (MI) en stroke. Bovendien werden de effecten op opname voor hartfalen (HHF) en sterfte door alle oorzaken bestudeerd. Ten aanzien van nier-uitkomsten, werden verslechtering van nierfunctie en een breder samengesteld eindpunt (nieuw macroalbuminurie, daling van eGFR, progressie tot eindstadium nierziekte, of dood door nieroorzaken) beschouwd. Door gebrek aan data op individueel niveau, werden samenvattende statistieken gebruikt van de geïncludeerde studies. Geschatte mediane follow-up was 3.2 jaar (range: 1.3 tot 5.4 jaar).

Belangrijkste resultaten

In de gepoolde analyse was GLP-1RA behandeling geassocieerd met 12% lager risico op MACE (HR: 0.88, 95%CI: 0.82-0.94, P<0.0001). De number needed to treat (NNT) om 1 MACE event te voorkomen was 75 (95%CI: 50-151) tijdens een mediane follow-up van 3.2 jaar.
Wanneer de componenten van MACE apart werden beschouwd, resulteerde GLP-1RA therapie in een lager risico op CV sterfte (HR: 0.88, 95%CI: 0.81-0.96, p<0.0001), fatale of niet-fatale stroke (HR: 0.84, 95%CI: 0.76-0.93, P<0.0001) en fatale of niet-fatale MI (HR: 0.91, 0.84-1.00, P=0.043).
Subgroepanalyses werden gedaan op basis van primaire vs. secundaire preventie, hoge vs. lage baseline HbA1c (afkapwaarde variëerde per trial), korte vs. lange follow-up (<3 vs. ≥3 jaar) en dagelijkse vs. wekelijkse dosering. Er werd geen significante heterogeniteit gezien voor het effect van GLP-1RA tussen deze groepen.
Mogelijke heterogeniteit van het effect van GLP-1RA werd gezien voor homologie aan humaan GLP-1, aangezien de exendine 4-gebaseerde drugs (lixisenatide en exenatide) een HR van 0.95 (95%CI: 0.85-1.06) liet zien, in vergelijking met HR: 0.84 (95%CI: 0. 79-0.90) voor de andere middelen, hoewel de P-interactie niet significant was (P=0.06).
GLP-1RA-behandelde patiënten lieten een lager risico op HHF zien (HR: 0.91, 95%CI: 0.83-0.99, P=0.02).
het bredere samengestelde nier-eindpunt werd geëvalueerd in 5 van de 7 trials, want PIONEER 6 en Harmony Outcomes gaven geen data over nierevents. Behandeling met een GLP-1RA verlaagde het risico op deze uitkomst met 17% (HR: 0.83, 95%CI: 0.78-0.89).
Verslechterende nierfunctie was niet significant verlaagd met GLP-1RA behandeling (HR: 0.87, 95%CI: 0.73-1.03).
Incidenties van de veiligheidsuitkomsten verschilden niet significant tussen de GLP-1RA- en placebo-groepen.

Conclusie

Deze meta-analyse toonde een 12% daling van het risico op MACE, wat met name een lager risico op sterfte door CV oorzaken en van stroke reflecteerde. Diverse subgroepanalyses werden uitgevoerd om de mogelijke verklaringen te onderzoeken die zijn voorgesteld voor de verschillende effecten op CV uitkomsten zoals gezien in de verschillende GLP-1RA trials. Een suggestie van een interactie tussen het behandeleffect en mate van homologie aan humaan GLP-1 werd opgemerkt, maar andere farmacologische eigenschappen of verschillen in patiëntenpopulaties tussen de studies leidden niet tot significante heterogeniteit tussen subgroepen.

Referenties

Toon referenties

1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; 139: 2022–31.

2. Marre M, Shaw J, Brändle M, et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 2009; 26: 268–78.

3. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007; 132: 2131–57.

4. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2016; 12: 566–92.

5. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247–57.

6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311–22.

7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834–44.

8. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392: 1519–29.

9. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228–39.

10. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121–30.

11. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 131–38.

12. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 839–48.

13. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; published online June 11. DOI:10.1056/

NEJMoa1901118.

14. US Food and Drug Administration. FDA Briefing Document. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. October 18, 2017. 2018. https://www.fda.gov/media/108291/

download (accessed July 3, 2019).

Vind dit artikel online op Lancet Diabetes Endocrinol.