Langetermijnveiligheid en LDL-verlaging met PCSK9-remmer in patiënten met hypercholesterolemie
Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab in Patients With Hypercholesterolemia
Literatuur - Koren MJ, Sabatine MS, Giugliano RP et al. - J AM COLL CARDIOL 2019: 74(17). DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.08.1024Introductie en methoden
Evolocumab is één van de twee geregistreerde PCSK9-remmers waarvan gebruik leidt tot een reductie in LDL-C van ongeveer 60% als monotherapie of in combinatie met andere lipidenverlagende middelen in patiënten met hypercholesterolemie [1-6]. Resultaten van de FOURIER trial hebben recent aangetoond dat het gunstige effect van PCSK9-remmers op lipidenwaarden ook een positief effect heeft op CV uitkomsten. De data suggereerden bovendien dat aanhoudend lage lipidenwaarden met verloop van tijd leiden tot een verhoogd voordeel op CV uitkomsten [7].
Dit artikel over de OSLER-1 studie (Open Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C Trial) beschrijft de effectiviteit en veiligheid van evolocumab gedurende maximaal 5 jaar. Patiënten die deelnamen aan OSLER-1 hebben eerder deelgenomen in 1 van 5 fase 2 studies met evolocumab. In het eerste jaar van OSLER-1 werden patiënten (n=1255) in een 2:1 ratio gerandomiseerd naar ofwel behandeling met evolocumab (420 mg, elke 4 weken) plus standaardzorg (SOC, n=882) of alleen standaardzorg als controlegroep (n=442). Na het eerste jaar ontvingen alle patiënten behandeling met evolocumab. Voor de veiligheidsanalyse werden data van 1255 patiënten die ten minste 1 dosis evolocumab ontvingen, gebruikt. Van 1151 patiënten waren data beschikbaar voor de effectiviteitsanalyse (jaar 2 tot met 5). 659 Patiënten ontvingen meer dan 4 jaar behandeling met evolocumab.
Het primaire doel van de OSLER-1 studie was het in kaart brengen van de incidentie van nadelige events (AE), ernstige nadelige events (SAEs) en stopzetting van behandeling tijdens langetermijngebruik van evolocumab. Aanwezigheid van antilichamen gericht tegen de medicatie (ADA) en van neutraliserende ADAs die interfereren met de werking van het middel werd onderzocht. Secundaire eindpunten met betrekking tot de effectiviteit van evolocumab waren de jaarlijkse veranderingen in LDL-C, ApoB, Lp(a), triglyceriden, ApoA1 en HDL-C, ten opzichte van de baseline waarde zoals gemeten voor het begin van de evolocumab fase 2 parent-studie.
Belangrijkste resultaten
Veiligheid van evolocumab
- In 5 jaar meldden 1179 van de 1255 patiënten (94%) ≥1 nadelig event en 293 (23%) patiënten een ernstig nadelig event. 71 patiënten stopten het gebruik van evolocumab ten gevolge van nadelige events.
- Incidentie van nadelige events in jaar 5 (65%) was vergelijkbaar met de incidentie in jaar 2 tot en met 4 (67% tot 80%) en met jaar 1 in de controlegroep (74%). Incidentie van ernstige nadelige events in jaar 5 (7%) was vergelijkbaar met de incidentie in jaar 2 tot en met 4 (7% tot 8%) en jaar 1 in de controlegroep (7%).
- Bij 4 patiënten werden antilichamen tegen het geneesmiddel gedetecteerd. Deze antilichamen verdwenen na een paar weken. Bij geen van de patiënten leidde dit tot een verlaging van de werkzaamheid van de therapie. Er werden geen neutraliserende antilichamen gevonden tijdens de 5-jarige looptijd van de studie.
- Jaarlijkse incidentie van reacties op de plaats van de injectie namen af van 4,1% in het eerste jaar tot 0,2% in jaar 4 en 5.
- CV events traden op in 1,0% (12 van de 1255) van de patiënten tijdens het eerste behandeljaar met evolocumab. Incidentie van CV events bleef laag tijdens opvolgende jaren van de studie; 1,2% in jaar 2, 1,3% in jaar 3, 1,9% in jaar 4 en 1,7% in jaar 5.
Effectiviteit van evolocumab
- In de effectiviteitsgroep waren de gemiddelde absolute LDL waarden 61, 61, 62 en 61 mg/dl aan het eind van respectievelijk jaar 2, 3, 4, en 5 van de studie. LDL-C waarde op baseline was 140 ± 39 mg/dl (gemiddelde ± SD).
- 67,0% Van de patiënten die evolocumab gebruikten, behaalde LDL-C waarden<70 mg/dl en 87,6% behaalde <100 mg/dl.
- Gemiddelde ApoB waarden daalden in jaar 2, 3, 4 en 5 met respectievelijk 46%, 45%, 45%, en 43%. De mediaan van Lp(a) daalde op deze meetpunten met respectievelijk 31%, 29%, 36% en 36%. Gemiddelde waarden van ApoA1 stegen met respectievelijk 7%, 8%, 9% en 9%. HDL-C steeg met respectievelijk 11%, 10%, 11% en 9%. Gemiddelde triglyceridenniveaus daalden in jaar 2, 3 en 4 met respectievelijk 5%, 3% en 1%, en stegen met 1% in jaar 5.
Conclusie
De resultaten van deze studie laten de aanhoudende effectiviteit en verdraagbaarheid van evolocumab zien in een periode van 5 jaar bij patiënten met hypercholesterolemie. LDL-C reductie was consistent zonder afzwakking na verloop van tijd. De incidentie van nadelige events bij langdurig gebruik van evolocumab bleef gedurende de looptijd van de studie consistent en was vergelijkbaar het niveau in de controlegroep in het eerste jaar van de OSLER-1 studie. ADA waren zeldzaam en dit had geen effect op de effectiviteit van de behandeling. Na het eerste behandeljaar werden geen ADA gedetecteerd.
Redactioneel commentaar
In het redactioneel commentaar benadrukken Chapman en Ginsberg [9] de hoge incidentie en daarmee gepaard gaande kosten van CVD. Atherosclerotische CVD (ASCVD) wordt veroorzaakt door een hoge bloeddruk en hoge LDL-C waarden. De absolute daling in LDL-C waarden en de cumulatieve tijdsduur van lagere LDL waarden is proportioneel met de reductie in ASCVD events [10]. Chapman en Ginsberg verwelkomen de bevindingen van Koren et al. over de effectiviteit en veiligheid op lange termijn van de PCSK9-remmer evolocumab in deze context, omdat de grote, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde FOURIER CV uitkomsten trial van evolocumab een relatief korte studieduur had van 2,2 jaar.
Tijdens de studielooptijd van 5 jaar werd de reductie van LCL-C waarden behouden. De incidentie van ernstige nadelige events was vergelijkbaar met die in de controlegroep tijdens het eerste jaar van de OSLER-1 trial en bleef constant in de opvolgende jaren.
Het is noemenswaardig dat 71% van de patiënten in de evolocumab plus SOC-groep achtergrondbehandeling met statines ontving. Aangezien de studie geen statine-controlegroep bevatte, moet de incidentie van nadelige events met voorzichtigheid worden beschouwd. Het is geruststellend dat patiënten die een LDL-C <40 mg/dl behaalden in de evolocumab plus SOC groep een vergelijkbaar veiligheidsprofiel hadden als diegenen met een LDL-C >40 mg/dl.
Chapman en Ginsberg concluderen dat deze resultaten een goed vooruitzicht beloven voor het gebruik van PCSK9-remmers in langdurige behandelingen bij patiënten met hypercholesterolemie. Dit is vooral van belang voor patiënten met een residueel CV risico en bij wie behandeling met een statine of statine-ezetimibe niet heeft geleid tot een door de richtlijn aanbevolen LCL-C level van <70 mg/dl.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: