Generiek anti-inflammatoir middel verlaagt ischemische events in patiënten met recent MI

The COLchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT)

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 door Jean-Claude Tardif (Montreal Heart Inst, Montreal, QC, Canada).

Introductie en methoden

Diverse aanbiedingen, uit zowel experimentele als klinische studies, ondersteunen een rol voor inflammatie in atherosclerose en de complicaties daarvan. Daarom gaat de zoektocht naar een veel gebruikte anti-inflammatoire behandeling die het risico op atherosclerotische events zou kunnen verlagen in patiënten met coronair arterielijden onverminderd door.

Colchicine is een oraal toegediend, potent anti-inflammatoir middel dat momenteel geïndiceerd is bij jicht en pericarditis. COLCOT evalueert de effectiviteit van colchicine in patiënten met een recent myocardinfarct (MI) op CV uitkomsten, evenals de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn. 4745 Patiënten met een MI korter dan 30 dagen voor inclusie, die volgens richtlijnen werden behandeld en bij wie PCI was afgerond indien gepland, werden gerandomiseerd naar dagelijks colchicine 0.5 mg of placebo. Het primaire eindpunt was een samenstelling van tijd tot eerste optreden van CV sterfte, hartstilstand, MI, beroerte of urgente opname voor angina waarvoor coronaire revascularisatie nodig is. Randomisatie werd gedaan binnen 14 dagen na de index MI in beide behandelgroepen (13.4 en 13.5 dagen voor respectievelijk colchicine en placebo). Baseline eigenschappen waren goed verdeeld onder de groepen, evenals bestaande behandelingen.

Belangrijkste resultaten

• Het primaire samengestelde effectiviteitseindpunt trad minder vaak op in de colchicinegroep (ITT analyse: HR: 0.77, 95%CI: 0.61-0.96, P=0.02).
• Kijkend naar individuele componenten van het primaire eindpunt toonde dat stroke (HR: 0.26, 95%CI: 0.10-0.70, met respectievelijk n=5 [0.2%] en n=19 [0.8%]) urgente opname voor revascularisatie (HR: 0.50, 95%CI: 0.31-0.81) alleen significant verlaagd waren met colchicine.
• CV sterfte (HR: 0.84, 95%CI: 0.46-1.52), gereanimeerde hartstilstand (HR: 0.83, 95%CI: 0.25-2.73) en MI (HR: 0.91, 95%CI: 0.68-1.21) waren niet significant beïnvloed door colchicine vs. placebo.
• Het secondaire samengestelde eindpunt van CV sterfte, hartstilstand, MI of stroke was niet significant beïnvloed door colchicinebehandeling(HR: 0.85, 95%CI: 0.66-1.10).
• De per-protocol analyse toonde een reductive van het primaire effectiviteitseindpunt van 29% (HR: 0.71, 95%CI: 0.56-0.90, P=0.004). Een patroon van significantie vergelijkbaar met dat in de ITT analyse werd gezien voor de individuele componenten.
• Een totale eventsanalyse in een negatief binomiaal model toonde dat eerste en recidief events waren verminderd met 34% (HR: 0.66, 95%CI: 0.51-0.86).
• Van de geteste bijwerkingen, traden misselijkheid (1.8% vs. 1.0%), flatulentie (0.6% vs. 0.2%) n pneumonie (0.9% vs. 0.4%) significant vaker op met colchicine vs. placebo.

Conclusie

Deze data laten zien dat colchicine 0.5 mg/dag significant het risico op eerste en totale ischemische CV events verlaagde met respectievelijk 23% en 34%, ten opzichte van placebo, in patiënten met een recent MI. Frequenties van bijwerkingen waren laag. Deze effecten werden gezien op een achtergrond van aspirinetherapie, een tweede plaatjesremmend middel en een statine in bijna alle patiënten. Het effect van colchicine zal verder worden bepaald in patiënten met T2DM die niet bekend zijn met coronairlijden, in de COLCOT-T2DM.

Een beperking van de studie is de relatief korte duur, van ongeveer 23 maanden. Risico’s en voordelen van behandeling met colchicine op langere termijn werden dan ook niet geëvalueerd.

Discussie

Aruna D Pradhan (Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical School, Boston, MA, VS), als discussant noemde de COLCOT een simpel, goed opgezette event-gedreven studie. Ze ziet dit als landmark resultaten die bevestiging geven dat management van inflammatie het CV risico verlaagt. Het weerspiegelt ook een succesvolle herbestemming van een breed beschikbaar en relatief veilig generiek middel voor een nieuwe toepassing.

Ze merkte wel op dat cardiologen zoals zijzelf graag reducties van MI en CV sterfte willen zien. De componenten laten nu alleen numerieke reducties zien. Het grootste effect werd gezien in urgente revascularisatie. Stroke was verminderd, maar deze aantallen waren erg laag.

Gebruik van colchicine werd over het algemeen goed verdragen voor de gemeten bijwerkingen en de frequenties van stopen met medicatie waren vergelijkbaar in de twee behandelarmen (18% na 2 jaar). Pradhan merkte wel op dat niet alle bijwerkingen werden geverifieerd. Daarom is niet bekend of niet-gemeten bijwerkingen die mogelijk hebben geleid tot stoppen met studiemedicatie de therapietrouw op lange termijn kunnen beperken.

Pradhan wees ook op andere relevante overwegingen ten aanzien van het gebruik van colchicine, zoals het feit dat het renaal geklaard wordt. Daarom moet voorzichtigheid worden betracht tijdens chronisch gebruik in patiënten met chronische nierziekte. Zullen voldoende gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid in deze patiënten uit COLCOT en toekomstige studies? Ze merkte ook op dat het mechanisme van CV risicoreductie niet opgehelderd werd in deze studie, aangezien grote daling van gemeten inflammatoire biomarkers werden gezien in beide groepen, en de studiegrootte was te beperkt om verschillen te zien. Diverse nog lopende studies zullen de inflammatiehypothese evalueren (COLCOT, Colchicine-PCI, LoDoCo2, CLEAR-Synergy and CONVINCE) en hopelijk deze bevindingen repliceren.

Tijdens de discussie werd de vraag opgeworpen waar deze data ons vandaag brengen, in het licht van de CANTOS studie met canakinubam die werd gezien als proof-of-concepttrial, en de CERT trial met methotrexaat die geen klinische voordeel liet zien. Methotrexaat had echter geen effect op inflammatoire biomarkers. Van colchicine is bekend dat het voordeel biedt op inflammatoire symptomen. Donald Lloyd-Jones, moderator van de persconferentie, voegde toe dat nu een interessant gesprek gevoerd moet worden, namelijk of we dit aan alle patiënten moeten geven, of dat er subgroepen zijn die er meer baat bij hebben. Hij zei, dat als er een veilig middel is dat breed beschikbaar is, het lastig is dit niet te geven. Pradhan voegde eraan toe dat cardiologen moeten leren hoe ze het moeten gebruiken en bij wie. De resultaten moeten worden bevestigd in andere studies, maar de pathways lijken logisch.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 -

The COLCOT resultaten werden gelijktijdig gepubliceerd in N Eng J Med Bekijk een video van dr Cornel over de COLCOT trial