Krachtige en langdurige LDL-c verlaging tot 18 maanden met siRNA tegen PCSK9

Safety and Efficacy of Inclisiran in Patients With ASCVD and Elevated LDL Cholesterol - Results From the Phase 3 ORION-10 Trial

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 door R. Scott Wright (Mayo Clinic, Rochester, MN, VS).

Introductie en methoden

LDL-c verlaging is de meest effectieve interventie om het verloop van ASCVD te veranderden, hoewel een substantieel residueel risico behouden blijft ondanks agressieve behandeling met statines en andere middelen. Secundaire preventiemaatregelen zijn gebaseerd op levensstijlaanpassingen. Ezetimibe en monoclonale antilichamen gericht tegen PCSK9 zijn aanvullende strategieën om LCL-c en klinische events te reduceren, volgens verschillende behandelrichtlijnen.

Inclisiran vertegenwoordigt een andere therapeutische strategie om LCL-c te verlagen. Het is een klein interfererend (small interfering) dubbelstrengs RNA, dat het natuurlijke proces van RNA interferentie aanwendt en de productie van PCSK9 in hepatocyten remt. Het wordt specifiek naar de lever gedistribueerd door conjugatie met GalNAc.

Fase I-II studies met inclisiran identificeerden de mogelijkheid voor een tweemaal jaarlijkse dosis en 300 mg werd beschouwd als de meest veelbelovende dosis. Het doel van ORION-10 was het vaststellen van de effectiviteit en veiligheid van inclisiran 300 mg vergeleken met een placebo in een hoog risico populatie van ASCVD patiënten gedurende 18 maanden follow-up. 1561 Patiënten werden gerandomiseerd naar inclisiran 300 mg of placebo bovenop maximaal getolereerde statines, en 18 maanden geobserveerd. Patiënten in de inclisirangroep ontvingen injecties bij bezoek 1/dag 1, bezoek 3/dag 3, bezoek 5/ dag 270 en bezoek 7/dag 450. Het primaire efficiviteitseindpunt was het procentuele LDL-c verschil in vergelijking met placebo op dag 510 en het gemiddelde procentuele verschil van dag 90 tot dag 540.

Belangrijkste resultaten

• Zeer significante verlaging van LDL-c met inclisiran in vergelijking met placebo werd gezien op dag 510 (Gemiddelde -58%, P<0.00001). De tijdgemiddelde LDL-c verlaging van dag 90 tot 540 was -56% (P<0.00001).
• Inclisiran liet langdurige en krachtige LDL-c verlagende effecten zien in ITT analyses.
• Bijna alle patiënten toonden een LDL-c verlaging in reactie op inclisiran.
• Het bijwerkingenprofiel van inclisiran was vergelijkbaar met dat van de placebo.
• Bijwerkingen op de plaats van injectie waren zeldzaam (2.6% vs. 0.9% met placebo), meestal mild van aard (1.7%) en kortstonding.
• Pijn op de plaats van injectie werd gerapporteerd in 2.1% vs. 0.4%. Tijdens de trial werd het protocol aangepast van een vial+injectiespuit naar een voorgevulde injectiespuit. Dit verlaagde de pijn op de plaats van injectie naar 1.0% vs. 0.1%.
• Er was geen bewijs van lever-, nier-, spier- of plaatjestoxiciteit.
• Er waren geen verschillen in ernstige bijwerkingen: 22.4% van de patiënten in de inclisirangroep en 26.3% in de placebogroep had ten minste één ernstig TEAE. Respectievelijk 2.2 en 2.4% hadden TEAE’s leidend tot een staking van de behandeling.
• Het vooraf gespecificeerde exploratieve CV eindpunt vond plaats in 7.4% van de patiënten op inclidiran en in 10.2% van de patiënten op placebo (CV sterfte: 0.9% vs. 0.6% en fatale of niet-fatale MI of beroerte: 4.1% vs. 3.3).

Conclusie

Resultaten van ORION-10 toonden aan dat inclisiran een langdurige en krachtige LDL-c reductie behaalde met tweemaal jaarlijkse injecties in ASCVD patiënten op geschikte lipideverlagende therapieën gedurende een follow-up van 18 maanden met een veiligheidsprofiel vergelijkbaar met placebo in een hoog risico cardiovasculaire populatie.

Discussie

Discussiant Karol Watson besprak dat ORION-10 ons heeft geleerd dat inclisiran LDL-c indrukwekkend en langdurig verlaagt met vier subcutane injecties tijdens een periode van 18 maanden.

Ze wees ook op zaken die we nog niet weten, bijvoorbeeld het effect op andere lipidenwaarden zoals HDL-c, triglyceriden en Lp(a). Bovendien moeten we ook weten of inclisiran veilig en effectief is over een langere follow-up. Zijn er relevante interindividuele verschillen in de reactie op inclisiran? Hoewel de presentator aangaf dat de twee injecties per jaar samenvielen met de halfjaarlijkse controles, merkte Watson op dat ze graag zou willen dat haar patiënten tweemaal per jaar op controle komen, maar dat veel patiënten dat niet doen. Het blijft dus afwachten wat het effect van onregelmatige dosering is op therapietrouw .

De grootste vraag die nog beantwoord moet worden is natuurlijk of de behandeling zal leiden tot verbeterde klinische uitkomsten en hoe dit effect op klinische uitkomsten zich verhoudt tot het effect van behandeling met statines.

Inclisiran is het eerste cholesterolverlagende middel in de siRNA klasse. Aangezien het effectief is en potentieel therapietrouw verbetert is dit een interessante nieuwe behandelingsoptie.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 -

Bekijk een video over de ORION-10 door Scott Wright