SGLT2i geeft consistent CV voordeel in HFrEF patiënten met of zonder T2DM

The Dapagliflozin and Prevention of Adverse-Outcomes in Heart Failure Trial (DAPA-HF): Results in Nondiabetic Patients)

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 door John J V McMurray (BHF Cardiovascular Res Ctr, Glasgow, Verenigd Koninkrijk).

Introductie en methoden

Er is aangetoond dat sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) remmers de ontwikkeling van hartfalen (HF) voorkomen in patiënten met type 2 diabetes (T2DM). Hierdoor kwam de vraag op of ze gebruikt kunnen worden om patiënten met vastgesteld HF te behandelen. De voordelen van SGLT2 remmer zijn mogelijk glucose-onafhankelijk, wat de vraag opwierp of SGLT2 remmers gebruikt kunnen worden om patiënten zonder T2DM te behandelen?

DAPA-HF testte de SGLT2 remmer dapagliflozine, 10 mg eenmaal daags, in aanvulling op standaardtherapie, in patiënten met HF en verminderde ejectiefractie (HFrEF) zowel met en zonder T2DM. 4733 Patiënten met NYHA klasse II-IV met LVEF ≤40% en NT-proBNP ≥600 pg/mL werden geïncludeerd in 20 landen. Ze werden gerandomiseerd naar dapagliflozine of placebo en gevolgd tot ten minste 844 events van het primaire samengestelde eindpunt van CV sterfte, HF ziekenhuisopname en spoed HF bezoek hadden plaatsgevonden. Patiënten bezochten de kliniek op dag -14 (inclusie), dag 0 (randomisatie), dag 13, dag 60, dag 120 en dan iedere 120 dagen.

Deze analyse vergeleek het effect van dapagliflozine in diegenen met in vergelijking met diegenen zonder diabetes. Op baseline werden patiënten gestratificeerd voor aanwezigheid van diabetes (n=2139) of afwezigheid (n=2605). Groepen toonden ruwweg vergelijkbare baseline karakteristieken, behalve dat diegenen met diabetes vaker ischemische etiologie (62% vs. 51%) toonden en vaker eGFR <60 ml/min/1.73m² hadden. Bovendien was de distributie van patiënten in klasse II/III/IV 64%, 35% en 1% in diegenen met diabetes en 71%, 29% en 1% in diegenen zonder diabetes. Het primaire eindpunt was een samenstelling van CV sterfte, HF ziekenhuisopname (HFH) of spoed HF bezoek.

Belangrijkste resulltaten

• Het primaire samengestelde eindpunt was verminderd met dapagliflozine vs. placebo, in zowel de diabetes (HR: 0.75, 95%CI: 0.63-0.90) en de niet-diabetes groep (HR: 0.73, 95%CI: 0.60-0.88). Er was geen interactie tussen diabetesstatus en behandeleffect (P=0.80).
• CV sterfte was numeriek verlaagd in beide groepen. Verslechterende HF events waren verminderd in beide groepen (HR: 0.77, 95%CI: 0.61-0.95 en HR: 0.62, 95%CI: 0.48-0.80), zonder een interactie voor diabetesstatus (P=0.23).

Secondaire uitkomsten, getoond in volgorde van hiërarchisch testen

• Risico van CV sterfte of HFH was verminderd in diegenen met diabetes (HR: 0.75, 95%CI: 0.63-0.90) en zonder diabetes (HR: 0.73, 95%CI: 0.60-0.89, P-interactie: 0.83).
• Totale HFH (eerste en herhaalde ziekenhuisopnames) en CV sterfte waren verminderd (HR: 0.77, 95%CI: 0.63-0.94 en HR: 0.73, 95%CI: 0.73-0.91, P-interactie: 0.74).
• Klinisch betekenisvolle verandering (≥5 punten) in KCCQ-TSS was beter met dapagliflozine vs. placebo, wat betekende dat er minder verslechtering (HR: 0.78 voor diabetes en HR: 0.88 voor niet-diabetes) en meer verbetering was (respectievelijk HR: 1.20 en HR: 1.12). P-interactie=0.75).
• Een verslechterende nierfunctie toonde geen significante reductie in diegenen met diabetes (HR: 0.73, 95%CI: 0.39-1.34), en ook niet in diegenen zonder (HR: 0.67, 95%CI: 0.30-1.49). (P-interactie=0.86).
• Totale sterfte was niet alleen significant verminderd met dapagliflozine in diegenen met diabetes (HR: 0.78, 95%CI: 0.63-0.97) maar niet in diegenen zonder (HR: 0.88, 95%CI: 0.70-1.12).

Behandeleffect voor diabetesstatus en HbA1c

• Wanneer gekeken werd naar het effect van dapagliflozine voor tertielen van HbA1c, werd een vergelijkbaar effect op de primaire uitkomst gezien in alle tertielen. Het voordeel met dapagliflozine op CV sterfte nam toe met hoger HbA1c.

Conclusie

Deze data tonen aan dat, wanneer toegevoegd aan standaardtherapie, dapagliflozine het risico op verslechterende HF events en CV sterfte verminderde en symptomen verbeterde, in patiënten met HFrEF, zowel met en zonder T2DM. Relatieve en absolute risicoreducties in sterfte en ziekenhuisopnames bleken substantieel, klinisch belangrijk en consistent te zijn in patiënten met en zonder T2DM. Dapagliflozine werd goed verdragen en het percentage patiënten dat stopte met behandeling was laag in patiënten met en zonder T2DM.

Discussie

Larry A Allen, de discussant concludeerde dat betekenisvolle uitkomsten waren verbeterd met dapagliflozinebehandeling: CV sterfte en HF ziekenhuisnames en spoed HF bezoeken veranderde van 15.6% to 11.6%, wat resulteerde in een absolute risicoreductie (ARR) van 5%. De effecten waren in wezen onafhankelijk van HbA1C: ongeveer 55% van patiënten hadden geen DM. De studie had een korte tijdshorizon van 18 maanden, en gedurende deze periode werden continue uit elkaar gaande curven gezien. Deze effecten werden gezien in aanvulling op uitstekende HFrEF therapie. Er werd geen signaal van bijwerkingen of nadelige events opgemerkt.

Hij vergeleek dit effect van dapagliflozine met dat of sacubril/valsartan in de PARADIGM-HF trial, beide nieuwe medicijnen om HFrEF te behandelen. PARADIGM-HF liet een groter ARR van 2.7% zien, maar dit was na 27 maanden follow-up, in vergelijking met ARR=2.3% in DAPA-HF na 18 maanden. Hoe dan ook, hij wilde vooral benadrukken dat we beide middelen niet genoeg gebruiken. We moeten nadenken hoe we deze nieuwe behandelopties kunnen implementeren, ook in het zicht van polyfarmacie en de geassocieerd kosten.

Waarschijnlijk profiteren patiënten met DM en HF en CAD van een SGLT2i of een GLP-1RA. Toepassingen voor SGLT2i zijn nu aangaande; het is al aangetoond dat ze erg nuttig zijn in diegenen met T2DM. Nu weten we ook dat ze goed zijn voor patiënten met HFrEF zonder T2DM. Bovendien hebben de data van CREDENCE laten zien dat ze nuttig zijn in diegenen met nierfalen. Effectiviteit in HFpEF moet nog worden aangetoond.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 -

Bekijk de video van McMurray