ARNI behandeleffect over het EF spectrum: voordeel tot mild gereduceerd EF

Effect of Sacubitril/Valsartan Across the Spectrum of Ejection Fraction in Heart Failure. A prespecified pooled analysis of the PARADIGM-HF and PARAGON-HF trials

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 door Scott D Solomon (Brigham and Women's Hosp, Boston, MA, VS).

Introductie en methoden

Hoewel hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) meerdere ethologiën heeft, reageren bijna alle patiënten met deze ziekte op verschillende klassen van farmacologische therapieën waarvan, in klinische trials, is aangetoond dat ze bijdragen aan een stapsgewijze reductie in morbiditeit en mortaliteit. Toch zijn er maar weinig opties beschikbaar voor patiënten met EF boven het “gereduceerde” bereik, over het algemeen beschouwd als 40% of minder.

De angiotensine receptor/neprilysine inhibitor (ARNI) sacubitil/valsartan is nu vergeleken met een alleen een renine-angiotensine-systeem (RAS) remmer in twee grote uitkomstentrials met een vergelijkbaar studiedesign bij patiënten met verminderde (HFrEF) en behouden LVEF (HFpEF), wat het mogelijk maakte om het effect over het gehele spectrum van LVEF te onderzoeken.

PARADIGM-HF vergeleek sacubitril/valsartan 57/103 mg BID met enalapril 10 mg BID en volgde HFrEF patiënten (LVEF <40%) voor een mediaan van 27 maanden. PARAGON-HF vergeleek sacubitril/valsartan 57/103 mg BID met valsartan 160 mg BID en volgde HFpEF patiënten (LVEF >45) voor een mediaan van 35 maanden. Alle patiencen hadden tekenen en symptomen van HF (NYHA klasse II-IV) en verhoogd NT-proBNP. Bij PARAGON-HF was bewijsvoering voor structurele hartziekte vereist.

Deze vooraf gespecificeerde analyse van poolde data van beide trials had een totaal van 13.195 patiënten. Patiënten werden verdeeld in 10 punten EF groepen (≤22.5%, >22.5 tot 32.5%, >32.5% tot 42.5%, >42.5% tot 52.5%, >52.5% tot 62.5%, >62.5%), waarbij afsnijpunten met meervouden van 5 werden vermeden vanwege substantiële cijfervoorkeur.

Behandeleffect voor patiënten gerandomiseerd naar sacubitril/valsartan werden vergeleken met patiënten op RAS-remmers (enalapril or valsartan) over het geheel (gestratificeerd per studie) en binnen elke EF groep, gebruikmakend van continue analyses. Zowel de tijd tot de eerste samengestelde uitkomst van CV sterfte of HF ziekenhuisopname (PARADIGM primaire eindpunt) als de samengestelde uitkomst van totale HF ziekenhuisopnames en CV sterfte (PARAGON primaire eindpunt) werden onderzocht over het volledige bereik van LVEF.

Belangrijkste resultaten

• Trends in baselinekarakteristieken werden waargenomen voor EF categorieën, bijvoorbeeld lagere leeftijd en minder vouwen in de lagere categorieën. Frequenties van eerdere HF ziekenhuisopnames en een verleden met MI waren hoger in de lagere EF categorieën, terwijl frequentie van hypertensie en diabetes toenam in de hogere EF categorieën. SBP, NT-proBNP, eGFR en medicatiegebruik lieten ook significante trends zien over de verschillende categorieën.
• Bij de incidentiecurves is te zien dat CV sterfte daalt met stijgende EF, terwijl niet-CV sterfte meer stabiel is over het EF spectrum. Als dit vergeleken wordt met de dalende trend voor totale sterfte, kan geconcludeerd worden dat de proportie van diegenen met niet-CV sterfte aanzienlijk groter was bij hogere EF.
• In de gepoolde data waren de primaire eindpunten van beide trials en hun componenten significant ten gunste van behandeling met sacubitril/valsartan.
• Bij de vergelijking van behandeleffect op HF ziekenhuisopname en CV sterfte in mannen en vrouwen lijkt het voordeel van behandeling groter te worden richting hogere EF bij vrouwen dan bij mannen.
• Er werden geen significante interacties waargenomen voor EF categorie met behandeleffect en veiligheidsuitkomsten (hypotensie, creatinine >2.5 mg/dL, kalium >5.5 mmol/L).

Conclusie

Deze grote patiënt-level analyse van de PARADIGM-HF en PARAGON_HF data liet een totaal voordeel van sacubitril/valsartan zien ten opzichte van alleen RAS remming. Deze resultaten werden gedreven door het voordeel in patiënten met chronische HF en LVEF onder het normale bereik. Voordeel in het EF bereik boven “verminderd” maar onder normale waarden werd voornamelijk gedreven voor reductie in HF ziekenhuisopname. Vrouwen hadden een voordeel tot een hoger LVEF dan mannen. Deze data suggereren dat het therapeutische effect van sacubitril/valsartan, vergeleken met alleen RAS-remmers, zich uitstrekt tot patiënten met HF en mild verminderd EF.

Discussion

Lynn Warner Stevenson besprak deze resultaten samen met de data over genderverschillen tijdens de persconferentie. Ze zei dat het aanlokkelijk is om de resultaten te bekijken in het licht van genderverschillen, maar dat ze hierin terughoudend was. Zij gaf er de voorkeur aan om te kijken naar de fysiologie om te proberen te begrijpen wanneer therapie voordeel geeft en stelde de vraag of we daadwerkelijk over het spectrum van één ziekte kijken gedefinieerd door EF. Misschien is het één ziekte-model niet geschikt voor deze data.

Ze plaatste de data van de twee studies en de EF bereiken naast elkaar en stelde voor dat ze misschien twee verschillende fysiologieën weergeven, en daarmee twee verschillende doelstellingen voor voordeel. Argumenten voor deze zienswijze omvatten onder andere dat het voordeel in PARADIGM-HF niet afhankelijk was van EF of gender, terwijl in PARAGON-HF het voordeel alleen gezien werd in patiënten met EF<57% en in vrouwen. PARAGON-HF liet geen voordeel in mortaliteit bij vrouwen zien en voordeel was gelimiteerd tot klasse III-IV, terwijl in PARADIGM het meer uitgesproken was in klasse I-II. Ten slotte, in PARADIGM-HF was voordeel onafhankelijk van eerdere ziekenhuisopname, terwijl PARAGON-HF alleen voordeel liet zien in patiënten met eerdere ziekenhuisopname in de voorgaande 6 maanden.

Wanneer patiënten geclassificeerd werden op basis van EF en ziekenhuisopname, was te zien dat bij patiënten met laag EF, sacubitril/valsartan ziekenhuisopnames en mortaliteit verminderde, ongeacht de geschiedenis van ziekenhuisopnames. In tegenstelling, bij HFpEF waren events alleen verminderd als patiënten een verleden met ziekenhuisopnames hadden en geen impact op sterfte werd waargenomen. Ze concludeert dat ziekteprogressie en CV sterfte wellicht als betere therapietargets kunnen dienen in patiënten met lage EF, in plaats van met behouden EF.

We hebben een beter begrip nodig over welke patiënten zullen profiteren, welke voordeel ze zullen krijgen en welke kosten daaraan verbonden zijn. Het informeren van patiënten en gedeelde besluitvorming met hen is belangrijk voor effectief geneesmiddelengebruik.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 -

Deze resultaten werden gelijktijdig gepubliceerd in Circulation Bekijk een video over deze analyse