BET-remmertherapie gaf geen vermindering in MACE in hoog-risico, goed-behandelde T2DM patiënten

Effect of BET Protein Inhibition With Apabetalone on Cardiovascular Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndrome and Diabetes - Results of the BETonMACE Trial

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 door Kausik K Ray (Imperial Coll London, London, Verenigd Koninkrijk).

Introductie en methoden

Bewijsvoering suggereert dat BET eiwitremming met apabetalone een gunstig effect heeft op processen die betrokken zijn bij CV- en nierziekten. Fase 2 trials suggereren bovendien een mogelijk voordeel met apabetalonebehandeling, omdat minder MACE gezien werd in vergelijking met een placebo (HR: 0.56, p=0.02), ook bij patiënten met diabetes (HR: 0.43, P=0.02).

BETonMACE heeft het effect van apabetalone op MACE verder verkend. Patiënten met type 2 diabetes (T2DM, HbA1c >6.5% of met een geschiedenis met diabetesmedicatie), acuut coronair syndroom (ACS) 7-90 dagen voor het screenen en met een laag HDL-c (<40 mg/dL bij mannen, of <45 mg/dL bij vrouwen) werden geïncludeerd. De primaire uitkomst was de tijd tot een eerste voorval van CV sterfte of niet-fatale MI of beroerte. Tijdens de screeningperiode werden 2425 patiënten onderworpen aan een statine run-in periode waarin ze 40-80 mg atorvastatine of 20-40 rosuvastatine ontvingen voor 1-2 weken. Daarna werden patiënten gerandomiseerd naar apabetalone 100 mg b.i.d. plus standaardzorg (standard of care, SOC) of naar een gematchte placebo plus SOC. De behandelperiode liep tot 250 toegewezen primaire events hadden plaatsgevonden. Er was een follow-up periode van 3-5 weken na het einde van de behandeling. 89.8% Van de patiënten in beide behandelgroepen voltooiden de trial. Tijd van index ACS tot randomisatie was 38 dagen en iets minder dan 80% ontving PCI voor de index ACS. Patiënten werden zeer goed behandeld, waarbij 80% hoge intensiteit statines ontvingen, meer dan 90% werd behandeld met ACE-remmers en bètablokkers, ongeveer 99% ontving antiplaatjestherapie en ongeveer 88% kreeg duale antiplaatjes therapie.

Belangrijkste resultaten

• Baseline LDL-c was 69.7±29.8 mg/dL in de apabetalonegroep en 70.9±32.4 mg/dL in de placebogroep. Apabetalone verhoogde LDL-c met 11.5%, in vergelijking met 14.9% bij placebo (P=0.35).
• Baseline HDL-c was 33.3±5.1 mg/dL in de apabetalonegroep en 33.3±5.1 mg/dL in de placebogroep. Apabetalone verhoogde HDL-c met 16.2% en placebo met 10.4% (P=0.001).
• De primaire effectiviteitsuitkomst liet een HR van 0.82 (95%CI: 0.65-1.04, P=0.11) zien over een mediane follow-up van 26 maanden (12.4% vs. 10.3%).
• In een vooraf gespecificeerde sensitiviteitsanalyse waarbij sterfte door onbepaalde oorzaak uitgesloten werd, resulteerde het primaire eindpunt in een HR van 0.79 (95%CI: 0.62-1.01, P=0.06).
• Van de belangrijke secundaire uitkomsten, was alleen eerste ziekenhuisopname voor congestief HF significant verlaagd bij behandeling met apabetalone in vergelijking met placebo (HR: 0.59, 95%CI: 0.38-0.94). Puntschattingen van andere belangrijke secundaire eindpunten waren allemaal niet significant, maar wel consistent in de richting ten gunste van apabetalone, behalve bij beroerte.
• Subgroepanalyses toonden een significante interactie met het behandeleffect voor LDL-c< of ≥mediaan, met een beter behandeleffect voor diegene met LDL-c
• Leverfunctietesten toonden vaker ALT >3xULN in de apabetalonegroep (6.4%) dan in de placebogroep (1.5%), en ALT >5x ULN werd geobserveerd in respectievelijk 3.3% vs. 0.7%.

Conclusie

Apabetalone had geen significant effect op de incidentie van CV sterfte, niet-fatale MI of beroerte.

Gunstige trends werden gezien voor het primaire eindpunt en belangrijke componenten met uitzondering van beroerte met een nominaal verschil in HF ziekenhuisopname.

Apabetalone werd over het algemeen goed verdragen met een totale incidentie van nadelige events vergelijkbaar met die in de placebogroep. Stoppen van behandeling ten gevolge van verhoogde leverfunctietests kwam echter wel vaker voor in de apabetalonegroep.

Een verklaring voor de niet-significante resultaten kan mogelijk zijn dat de geobserveerde eventfrequentie in de placebogroep (9.7%) iets lager was dan geanticipeerd (10.5%) na 18 maanden, en dat de studie een power had om een 30% risicoreductie te detecteren in het primaire eindpunt, en niet de power had om een kleiner verschil in events te detecteren.

Discussie

Als discussiant gaf Svati Shah (Duke University School of Medicine, Durham, NC) een opsomming van wat BETonMACE heeft bijgedragen aan reeds bestaande inzichten over apabetalone. Ze beschouwde mogelijke redenen voor de negatieve trial: In aanvulling op het missen van power en de mogelijkheid dat het middel MACE niet verlaagt, benoemde ze ook pleiotrope effecten en heterogeniteit in de achtergrond van revascularisatie. De suggestie van een effect op HF ziekenhuisopname en in subgroepen met lager LDL-c of lager eGFR kan mogelijk aanzetten tot optimisme, maar deze signalen zijn niet duidelijk genoeg om bij patiënten te starten met dit medicijn. Hoewel deze data aanleiding zouden kunnen geven tot een voorzichtig optimisme, zou eerst een gerandomiseerde klinische trial met adequate power gedaan moeten worden.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 -