Interimanalyse over het effect van visolie op plaqueprogressie toont veelbelovende resultaten

Effect of Icosapent Ethyl on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients With Elevated Triglycerides (200-499mg/dl) on Statin Therapy (EVAPORATE Study)

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 door Matthew J Budoff (Lundquist Inst en UCLA Sch of Med, Torrance, CA, VS).

Introductie en methoden

Plaqueprogressie over verloop van tijd kan bepaald worden met meerdere CT angiografiemetingen en wordt gebruikt om het effect van therapieën op atherosclerotische plaqueprogressie te bepalen.

De REDUCE-IT trial toonde aan dat behandeling met icosapent ethyl het risico op het primaire eindpunt van CV sterfte, MI, beroerte, coronaire revascularisatie en onstabiele angina met 25% verlaagde. De huidige studie was een mechanistische studie met als doelstelling om inzicht te verkrijgen in het mechanisme waardoor isosapent ethyl de gunstige effecten uitoefent zoals aangetoond in REDUCE-IT.

EVAPORATE is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarbij het effect van icosapent ethyl 4 g/dag op atherosclerotische plaque onderzocht werd in patiënten op statines met coronaire atherosclerose. Geschikte deelnemers hadden atherosclerose met tenminste één stenose van 20%, maar geen geschiedenis met MI, beroerte of levensbedreigende aritmie in de voorafgaande 6 maanden en geen geschiedenis met CABG. Ze hadden nuchtere TG waarden tussen 150 en 500 mg/dL en LDL-c tussen de 40 en 100 mg/dL en ontvingen stabiele statinebehandeling (met of zonder ezetimibe) voor ≥4 weken voorafgaand aan de kwalificerende metingen voor randomisatie. Het primaire eindpunt was de progressiesnelheid van low attenuation plaque. Na randomisatie werden deelnemers gedurende 18 maanden gevolgd. Deze vooraf gespecificeerde interim-analyse toont de resultaten na 9 maanden. 80 Personen werden gerandomiseerd, waarvan 30 (75%) in de icosapent ethyl groep en 37 (92.5%) in de placebogroep het derde bezoek voltooiden.

Belangrijkste resultaten

Na 9 maanden vertraagde icosapent ethyl plaqueprogressie in vergelijking met de placebogroep met:

• 21% voor low attenuation plaque (mediaan % verandering: 74 vs. 94 met placebo, P=0.469)
• 19% voor totaal niet-verkalkte plaque (35 vs. 43%, P=0.010)
• 42% voor totaal plaque (15 vs. 25%, P=0.0004)
• 57% voor fibreuze plaque (17 vs. 40%, P=0.011)
• 89% voor verkalkte plaque (-1 vs. 9%, P=0.001)
• Toename in fibrofatty plaque (87 vs. 25%, P=0.650)

Consistente effectiviteit werd waargenomen over meerdere subgroepen.

De studie vergeleek ook het effect van de placebo’s minerale olie en cellulose op de progressiesnelheid. Er werd geen verschil in progressie van de log getransformeerde totale plaque waargenomen. Dit sluit uit dat het effect wat waargenomen werd met icosapent ethyl in EVAPORATE het resultaat was van schadelijke effecten van minerale olie.

Conclusie

Deze mechanistische studie die gebruik maakte van CT coronaire angiografie toonde aan dat icosapent ethyl als toevoeging op statines leidde tot significante veranderingen in de meeste plaquemarkers, indicatief voor vertraging van plaqueprogressie na 9 maanden. Het primaire eindpunt van low attenuation plaque was niet significant op dit interimtijdpunt, maar de studie zal doorgaan tot 18 maanden, zoals gepland.

Discussie

Stephen Nicholls was de discussant van de EVAPORATE studie. Hij merkte op dat de studie lage statistische power had. Hoewel de studie niet het primaire eindpunt van verandering in low attenuated plaque bereikte, zag hij de studie niet als een mislukking. Hij vroeg zich hardop af of de huidige resultaten het effect van de interventie weergeven en zei dat hij denkt dat ze voornamelijk het resultaat zijn van een studie met te lage power. De tijdsperiode van de studie was mogelijk ook te kort om een effect te observeren. Het zal uitermate belangrijk zijn om het maximale aantal deelnemers te behouden tot het laatste beeldvormende onderzoek. Het effect op totaal plaque volume is veelbelovend, dus de resultaten na 18 maanden zullen inzichtelijk zijn.

Nicholls benoemde ook dat de studie een progressie liet zien in alle plaquekenmerken, wat het belang benadrukt van hoge TG waarden en het progressieve CV risico.

In de discussie kwam naar voren dat het belangrijk is om icosapent ethyl in de weefsels te krijgen. Er zijn duidelijke verschillen gerapporteerd in weefselconcentraties. Voor een effect is een voldoende hoge concentratie noodzakelijk, dus het effect van dosis kan dus mogelijk een rol spelen als er een gebrek aan effect waargenomen wordt.

De vergelijking tussen minerale olie en niet-minerale olie als placebo was nuttig en toonde aan dat er geen ongewenste effecten waargenomen werden met de minerale olie placebo in vergelijking met eerdere controles.

Tijdens de discussie merkte Budoff op dat het initiële idee was om niet-verkalkte plaque of totale plaque als primair eindpunt te nemen, net als bij veel andere studies gedaan wordt. Het studiedesign werd echter aangepast naar low attenuation plaque als primair eindpunt. Als dit niet veranderd was, zou de huidige analyse positief zijn geweest. Er is echter een trend in de juiste richting voor het primaire eindpunt. Bovendien lieten vier andere plaquekenmerken een goed resultaat zien. Nicholls verwacht dat deze resultaten zullen samenkomen in de data na 18 maanden.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 -

Bekijk een video over de EVAPORATE studie