LDL-c streefwaarde van <70 vs. 100 mg/dL na stroke verlaagt risico op CV events

Benefit of a Target LDL Cholesterol Less Than 70 mg/dl After an Ischemic Stroke of Atherosclerotic Origin, the Treat Stroke to Target Trial Results

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 door Pierre Amarenco (Paris Univ, Paris, France).

Introductie en methoden

De SPARCL trial toonde een 16% relatieve risicoreductie in stroke aan met atorvastatine 80 mg per dag in vergelijking met placebo, in patiënten met stroke, niet bekend met coronaire hartziekte. In de groep met carotisstenose, was de relatieve risicoreductie 33%. In dezelfde trial hadden patiënten die een LDL-c niveau van minder dan 70 mg/dL (1.8 mmol/L) bereikten, 28% relatieve risicoreductie ten opzichte van patiënten die 100 mg/dL (2.4 mmol/L) of hoger bereikten.

De huidige AHA/ASA richtlijn adviseert ‘intensieve’ statinetherapie na een ischemische beroerte van atherosclerotische origine, maar formuleert geen LDL-c streefwaarde. Dit is omdat er beperkte data beschikbaar zijn over uitkomsten bij verschillende streefwaarden voor LDL-c verlaging. Daarom bestaat er onduidelijkheid over de geschikte streefwaarde voor LDL-c om CV events te verlagen na stroke.

Om hier meer inzicht in te verkrijgen, vergeleek de onderzoeker-geïnitieerde Treat Stroke to Target (TST) trial LDL-c verlaging tot een streefwaarde van 100 ±10 mg/dL of van <70 mg/dL in patiënten met ischemische stroke (86%) of TIA (14%) met aanwijzingen voor atherosclerose. Streefwaarden werden bereikt door titratie van lipiden verlagende behandeling, en onderzoekers gebruikten statine en doseringen naar keuze in monotherapie, of in combinatie met ezetimib of andere middelen. Follow-up bezoeken vonden elke 6 maanden plaats. Patiënten werden 3 maanden voor hun volgende bezoek gecontacteerd om er zeker van te zijn dat ze behandeld werden tot de toegewezen streefwaarde. Het primaire eindpunt was de samenstelling van niet-fatale ischemische beroerte of beroerte met onbekende oorzaak, niet-fatale MI, onstabiele angina gevolgd door urgente coronaire revascularisatie, TIA gevolgd door urgente carotis revascularisatie en vasculaire sterfte inclusief plotselinge sterfte.

2873 Patiënten werden geïncludeerd tussen maart 2010 en december 2018 in 61 centra in Frankrijk en 16 in Korea (toegetreden eind 2015). Patiënten werden tot één jaar na de inclusie van de laatste patiënten gevolgd. Het was een event-gedreven trial tot accumulatie van 385 primaire eindpunten, hoewel de trial stopte op 25 mei 2019 nadat financiering opgebruikt was, met 277 primaire eindpunten. Mediane follow-up was 3.5 jaar (5.3 jaar in Frankrijk, 2.0 jaar in Korea).

Belangrijkste resultaten

• 56.4% van de patiënten in de LDL-c <70 groep en 54.2% in de 100 streefwaardegroep waren naïef voor statine.
• In de lagere streefwaardegroep gebruikte 66% van de patiënten alleen statine en 33% gebruikte statine+ezetimib en patiënten bereikten een gemiddelde van 65 mg/dL (1.7 mmol/L, van 135 mg/dL, 3.5 mmol/L op baseline). In de hogere streefwaardegroep, ontving 94% alleen statine en 5% had statine+ezetimibe en patiënten bereikten een gemiddelde van 96 mg/dL (2.4 mmol/L, komend van 136 mg/dL op baseline).
• De lagere streefwaardegroep had een lagere frequentie van het primaire samengestelde eindpunt (8.5% vs. 10.9%), resulterend in een relatieve risicoreductie van 22% (HRadj: 0.78, 95%CI: 0.61-0.98, P=0.036).
• De secundaire uitkomst van MI en urgente coronaire revascularisatie toonde geen significant verschil tussen de twee streefwaardegroepen (1.4% vs. 2.2, HR: 0.64, 95%CI: 0.37-1.18, P=0.12). Door deze uitkomst werd hiërarchisch testen hierna gestopt.
• Er werd geen hoger risico op ICH met de lagere LDL-c streefwaarde gevonden (1.3% vs. 0.9%, HR: 1.38, 95%CI: 0.68-2.82).
• Het index event leek het effect van de streefwaarde te beïnvloeden in subgroepanalyses, aangezien ischemische beroerte een hoger risico liet zien in de lagere vs. hogere streefwaarde (HR: 0.67, 95%CI: 0.52-0.87), terwijl in diegenen met TIA een hoger risico geobserveerd werd (HR: 2.06, 95%CI: 1.03-4.12, P-interactie: 0.003).

Conclusie

Deze trial toonde aan dat na een ischemische stroke met bewijs van atherosclerose een LDL-c streefwaarde tot minder dan 70 mg/dL (1.8 mmol/L) in vergelijking met 100±10 mg/dL (2.5 mmol/L) leidde tot een risicoreductie van volgende CV events. Hierbij dient wel de limitatie in ogenschouw genomen worden dat de trial vroeg gestopt werd na een accumulatie van 277 primaire events, in tegenstelling tot de geplande 385. Geen significante toename in ICH werd waargenomen, noch een toename in nieuw gediagnostiseerde diabetes.

Discussie

Mitchell Elkind (Columbia University, New York City, NY, USA) was de discussiant voor deze studie. Hij verwees ook naar de uitkomsten van de SPARCL trial, het resultaat wat gelimiteerd was door het gebruik van een enkele statine, een enkele dosis en geen correctie op basis van lipiden- en andere niveaus. Sommige secundaire analyses suggereerden dat een LDL streefwaarde van <70 mg/dL een risicoreductie geeft op beroerte onder diegenen met intracraniale artherosclerose. Er is echter een blijvende bezorgdheid dat het risico op ICH toeneemt met erg laag LDL-c.

Bij de interpretatie van de resultaten van de huidige TST trial, merkte Elkind op dat het belangrijk is om te realiseren dat het een ongeblindeerde studie betrof en dat meerdere medicijnen en doseringen gebruikt werden om de streefwaarden te behalen. Het is nog niet duidelijk op wie deze uitkomsten van toepassing zijn. Conceptuele kwesties die bovenkwamen zijn onder andere wat exact de definitie is van ‘stroke met atherosclerotische ziekte’, en de afhankelijkheid van lipidenwaarden op baseline. Toekomstige studies kunnen mogelijk de focus leggen op eerste en stille infarcten, en op ICH patiënten die mogelijk een bijkomstige atherosclerotische ziekte hebben.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 -

Dit artikel werd tegelijkertijd gepubliceerd in N Eng J Med