RNAi strategie om ANGPLT3 uit te schakelen geeft veilig verlaging van triglyceriden

RNA Interference Targeting Hepatic Angiopoietin-Like Protein 3 Results in Prolonged Reductions in Plasma Triglycerides and LDL-C in Human Subjects (AROANG1001 study)

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 door Gerald F Watts (Univ of Western Australia, Royal Perth Hosp, Perth, Australia).

Introductie en methoden

ANGPTL3 is een belangrijke regulator van het lipide- en lipoproteinemetabolisme met meerdere mogelijke aangrijpingspunten voor zijn werking. Er is aangetoond dat loss-of -function-mutaties in ANGPTL3 leiden tot een laag LDL-c, VLDL-c, HDL-c en triglyceriden (TG), en genoom-brede associatiestudies hebben gesuggereerd dat deze mutaties geassocieerd zijn met een lager risico op CVD. Er is niets bekend over een ongewenst fenotype geassocieerd met een genetische deficiëntie in ANGPTL3.

ANGPTL3 wordt primair gesynthetiseerd in hepatocyten. ANGPTL3 kan uitgeschakeld worden met RNA-interferentie met de specifieke siRNA ARO-ANG3 (met Arrowhead’s TRiM platform). ARO-ANG3 wordt subcutaan toegediend en is gericht op de lever, waar het specifiek de degradatie van ANGPLT3 mRNA veroorzaakt. Dit leidt tot een langdurige uitschakeling van ANGPTL3, terwijl off-target effecten worden vermeden.

De AROANG1001 studie was een fase 1/2a klinische studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van ARO-ANG3 in gezonde vrijwilligers te onderzoeken. Een enkele dosis werd getest in normale gezonde vrijwilligers (NHV) met TG>100 mg/dL en LDL-c>70 mg/dL (cohorten 1-4, elk van 10 personen: 6 actief, 4 placebo).

Belangrijkste resultaten

• Gemiddelde maximale reductie ten opzichte van baseline in ANGPTL3 varieerde van 55% (50 ng/mL) [35 mg] tot 83% (63 ng/mL) [300 mg] (P<0.0001). Reducties waren stabiel tot het einde van de studie (43% (42 ng/mL) [35 mg] tot 75% (57 ng/mL) [300 mg]).
• Gemiddelde maximale TG reductie ten opzichte van baseline varieerde van 31% (38 mg/dL)[35 mg] (P=0.06) tot 66% (167 mg/dL) [200 mg] (P=0.0002), en VLDL-c concentratie van 30% (8 mg/dL)[35 mg] (P=0.006) tot 65% (33 mg/dL) [200 mg] (P<0.0001). Reducties waren stabiel tot het einde van de studie met reducties van 47% tot 53% voor TG en 49% tot 51% voor VLDL-c.
• Een significante LDL-c reductie werd bereikt met 300 mg (30%, P=0.0004), maar niet met 200 mg (9%, P=0.40). HDL-c werd gereduceerd met 8% met 35mg (P=0.02) tot 26% met 300 mg (P<0.0001).
• Er werden geen ernstige nadelige effecten waargenomen in deelnemers die de het onderzochte middel ontvingen. Geen van de deelnemers die het onderzochte middel ontvingen stopte met de studie. Twee deelnemers hadden een milde, kortstondige elevatie in ALT (1 actief, 1 placebo, 1 vertekend door gelijktijdige inname van een kruidensupplement met bekende levertoxiciteit). 1 milde medicijn-gerelateerde reactie op de plaats van injectie werd gerapporteerd.

Conclusie

Deze enkele oplopende dosisstudie van ARO-ANG3, een RNAi therapeutisch middel dat specifiek ANGPTL3 mRNA uitschakelt in de lever, toonde dosis-afhankelijke reducties in nuchter serum ANGPTL3. Bovendien werden reducties in nuchter TG, VLDL-c, LDL-c en HDL-c waargenomen, vergelijkbaar met de reducties gerapporteerd in ANGPTL loss-of-function mutatiedragers. ARO-ANG3 had een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel. Meerdere dosisevaluaties in patiënten met NAFLD, hyperlipidemie op statines, familiair chylomicronemiesyndroom en ernstige hypertriglyceridemie lopen momenteel.

Discussion

Daniel Rader (Perelman School of medicine, University of Pennsylvania) besprak twee gepresenteerde siRNA studies gericht op het verlagen van triglyceridewaarden (met als target APOC3 en ANGLPT3). Hij benoemde dat bij siRNA technologie één molecuul kan doorgaan met het remmen van eiwitsynthese, wat continuïteit van het therapeutische effect mogelijk maakt. Zowel APOC3 als ANGPT3 zijn genetisch gevalideerd en de rationale om ze te bestuderen als therapeutische targets komt voort uit humaan genetisch onderzoek. Beide eiwitten remmen LPL, wat normaal gesproken triglyceride-rijke lipoproteine (TRLs) transformeert naar TRL remnants.

Beide middelen lieten meer dan 50% maximale reductie in serum TG zien na een enkele dosis. APOC3 uitschakeling leidde tot meer LDL-c reductie, en terwijl APOC3-remming leidde tot HDL-c verhoging, was ANGPTL3 uitschakeling geassocieerd met lager HDL-c.

Rader merkte op dat de onderzochte personen niet geselecteerd waren voor hypertriglyceridemie, wat uiteindelijk de doelgroep zal zijn. Het moet dus nog onderzocht worden welk target effectiever zal zijn in het behandelen van ernstige hypertriglyceridemie of in het voorkomen van majeure acute CV events. In het geval van APOC3 dient de rol van de door de darmen uitgescheiden APOC3 onderzocht te worden, aangezien de hepatocyt-gedreven siRNA hier niet op aangrijpt. De aankomende paar jaar zullen interessant zijn, aangezien we zullen ontdekken wat deze middelen kunnen betekenen voor de relevante populaties.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 -

Lees ook onze samenvatting van de resultaten met siRNA tegen APOC3