Therapeutische RNA-interferentie gericht tegen APOC3 geeft veilig verlaging van triglyceriden

RNA Interference Targeting Apolipoprotein C-III Results in Deep and Prolonged Reductions in Plasma Triglycerides (AROAPOC31001 study)

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 door Christie Ballantyne (Baylor College of Medicine, Houston, TX).

Introductie en methoden

Plasma triglyceride (TG) waarden zijn een onafhankelijke risicofactor voor CVD en pancreatitis. Apolipoprotein C-III (APOC3) is een component van VLDL en chylomicronen en fungeert als rem op het lipoproteïne lipase (LPL) en non-LPL-gedreven TG metabolisme . Humane genetische studies hebben APOC3 gevalideerd als een target voor hypertriglyceridemie en CVD, en dat verlies van functie van APOC3 leidt tot lagere TG niveaus. Een APOC3-gerichte antisense oligonucleotide was effectief in het verlagen van TG waarden. Na initiële testen werd het toxiciteitsprofiel als nadelig bevonden, waarbij Q1 wekelijkse dosis intervallen noodzakelijk waren.

Aangezien APOC3 voornamelijk gesynthetiseerd wordt in hepatocyten (~80-90%), is het een ideaal target-gen voor RNA-interferentie (RNAi). Een therapeutisch middel gericht tegen APOC3 werd ontwikkeld met behulp van het Arrowhead’s Targeted RNAi Molecule (TriM) platform, met als resultaat hepatocyt-gerichte ARO-APOC3 siRNA. ARO-APOC3 is ontworpen voor langdurige gen-specifieke inactivatie, terwijl off-target effecten vermeden worden.

Twee aandachtsgebieden die een verband hebben met hypertriglyceridemie met een hoge onvervulde medische behoefte zijn familiair chylomicronemiesyndroom en ernstig verhoogde triglyceriden (sHTG) met pancreatitis. Voor beide condities zijn een strikt dieet en leefstijlveranderingen belangrijk, maar therapietrouw is een uitdaging.

De AROAPOC31001 studie was een fase 1/2a klinische studie die de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele dosis ARO-APOC3 evalueerde in normale gezonde vrijwilligers (NHV) met nuchter TG>80 mg/dL (cohorten 1-4, elk 10 personen: 6 actief, 4 placebo). Veiligheid werd vastgesteld in alle NHV van cohort 1-4 (24 actief, 16 placebo).

Belangrijkste resultaten

• In de veiligheidsanalyse werden geen ernstige nadelige events gerapporteerd.
• Eén persoon, met verhoogd ALT op baseline (65U/L), had een matige, kortstondige ALT elevatie (piek van 210 U/L) na behandeling met ARO-APOC3, wat terug liep naar baseline bij het einde van de studie (45 U/L op dag 113). Er werden geen andere lab-abnormaliteiten geobserveerd.
• 8 Lokale reacties op de plek van injectie werden gerapporteerd, alle geclassificeerd als mild. Deze reacties kwamen vaker voor bij hogere doses.

-Dosis-afhankelijke verlaging van APOC3 werd waargenomen. Aangezien de dosis-afhankelijke reactie tussen 25 en 100 mg minimaal was, werd een dosis van 10 mg toegevoegd aan de studie.

• Gemiddelde maximale reductie ten opzichte van baseline in serum APOC3 waarden varieerde van 72% [10 mg dosis] (P<0.0001) tot 94% [1000 mg dosis] (P<0.0001). Voor serum TG varieerden de gemiddelde maximale reducties van 53% (77 mg/dL) (P=0.002) tot 64% (92 mg/dL) (P=0.0001) en voor serum VLDL-c, varieerden ze van 53% (16 mg/dL) [10 mg dose] (P=0.0005) tot 68% (19 mg/dL) [50 mg dose] (P<0.0001).
• Reductie in serum APOC3 waarden was stabiel tot het einde van de studie (week 16), met in week 16 gemiddelde reducties van 70% [25 mg dosis] tot 91% [100 mg dosis]. Reducties in serum TG en VLDL-c hielden ook aan , met gemiddelde reducties in week 16 van 41 tot 55% voor TG en 42-53% voor VLDL-c.
• De 25 en 10 mg dosis toonden significante gemiddelde maximale reducties in LDL-c van respectievelijk 12% en 25%. Serum HDL-c was verhoogd met 30% bij 10 mg tot 69% bij de 100 mg dosis.

Conclusie

Een enkele dosis van een RNAi therapeutisch middel gericht tegen hepatocyt APOC3 mRNA in gezonde vrijwilligers toonde een krachtige en langdurige verlaging van serum APOC3 en verlaging in triglyceriden, tot en met week 16. Verlaging van triglyceriden, VLDL-c en LDL-c en een verhoging van HDL-c werden ook waargenomen. ARO-APOC3 had een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel. Deze data suggereren de mogelijkheid voor dosisintervallen van een kwartaal of 6 maanden. Meerdere dosisevaluaties in patiënten met ernstige hypertriglyceridemia en/of FCS lopen momenteel.

Discussie

Daniel Rader (Perelman School of medicine, University of Pennsylvania) besprak twee gepresenteerde siRNA studies gericht op het verlagen van triglyceridewaarden (met als target APOC3 en ANGLPT3). Hij benoemde dat bij siRNA technologie één molecuul kan doorgaan met het remmen van eiwitsynthese, wat continuïteit van het therapeutische effect mogelijk maakt. Zowel APOC3 als ANGPT3 zijn genetisch gevalideerd en de rationale om ze te bestuderen als therapeutische targets komt voort uit humaan genetisch onderzoek. Beide eiwitten remmen LPL, wat normaal gesproken triglyceride-rijke lipoproteine (TRLs) transformeert naar TRL remnants.

Beide middelen lieten meer dan 50% maximale reductie in serum TG zien na een enkele dosis. APOC3 uitschakeling leidde tot meer LDL-c reductie, en terwijl APOC3-remming leidde tot HDL-c verhoging, was ANGPTL3 uitschakeling geassocieerd met lager HDL-c.

Rader merkte op dat de onderzochte personen niet geselecteerd waren voor hypertriglyceridemie, wat uiteindelijk de doelgroep zal zijn. Het moet dus nog onderzocht worden welk target effectiever zal zijn in het behandelen van ernstige hypertriglyceridemie of in het voorkomen van majeure acute CV events. In het geval van APOC3 dient de rol van de door de darmen uitgescheiden APOC3 onderzocht te worden, aangezien de hepatocyt-gedreven siRNA hier niet op aangrijpt. De aankomende paar jaar zullen interessant zijn, aangezien we zullen ontdekken wat deze middelen kunnen betekenen voor de relevante populaties.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2019 -

Lees ook onze samenvatting van de resultaten met siRNA tegen ANGPTL3 Bekijk een video over deze analyse