Behandeleffect van SGLT2i niet afhankelijk van leeftijd of gezondheidsstatus op baseline

Effect of Treatment According to Age in the Dapagliflozin and Prevention of Adverse-Outcomes in Heart Failure Trial (DAPA-HF)

Gepresenteerd tijdens AHA Scientific Sessions 2019 door John J V McMurray, (University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom).

Effect of Treatment on the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) in the Dapagliflozin and Prevention of Adverse-Outcomes in Heart Failure Trial (DAPA-HF)

//Gepresenteerd tijdens AHA Scientific Sessions 2019 door Mikhail N Kosiborod (St. Luke's Health System, Kansas City, MO, USA)

Introductie en methoden

Hoewel het aantal oudere patiënten met hartfalen (HF) toeneemt, varieert de leeftijd van mensen met HF per geografische regio. Mensen met HF Latijns Amerika, Afrika en Azië zijn vaak jonger dan patiënten in Noord-Amerika en West-Europa. Dat maakt het belangrijk om de effectiviteit en veiligheid van nieuwe behandelingen te begrijpen in alle leeftijdsgroepen.

Verdraagbaarheid is met name een zorg in ouderen, niet alleen door hun gevorderde leeftijd en comorbiditeiten, maar ook door polyfarmacie. Bovendien wordt soms het voordeel van behandeling in twijfel getrokken.

Deze posthoc analyse van DAPA-HF resultaten bestudeerde de effectiviteit en veiligheid van dapagliflozine op basis van leeftijd. DAPA-HF was een placebogecontroleerde studie waarin dapagliflozine werd toegevoegd aan andere richtlijn-aanbevolen therapieën in patiënten met HF en verminderde ejectiefractie (HFrEF). 4744 Patiënten met LVEF ≤40%, NYHA klasse II-IV en NT-proBNP ≥600 pg/ml werden gerandomiseerd naar dapagliflozine 10 mg eenmaal daags, of placebo. Het primaire eindpunt was een samenstelling van CV sterfte, HF hospitalisatie (HFH) en urgent bezoek voor HF. In deze studie werd leeftijd zowel als categorische (<55, 55-64, 65-74, ≥75 jaar) en als continue variabele beschouwd.

Een andere analyse van DAPA-HF data gepresenteerd tijdens AHA betrof het effect van dapagliflozine op kwaliteit van leven (KvL). In aanvulling op het verlagen van sterfte en HFH, is een ander doel van zorg in HF om de gezondheidsstatus te verbeteren. Dit werd bepaald met de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (ICCQ) bij randomisatie, na 4 en na 8 maanden. KCCQ onderzoekt vier klinische domeinen: symptomen (frequentie en ernst), fysieke beperking, KvL en sociale beperking. Het weerspiegelt het perspectief van de patiënt. Scores kunnen 0-100 zijn, waarbij een hogere score betere gezondheid reflecteert.

Belangrijkste resultaten

Behandeleffect op basis van leeftijd

• Het primaire eindpunt was significant verbeterd met dapagliflozine in diegenen van 55-64 (HR: 0.71, 95%CI: 0.55-0.93), HR: 0.76, 95%CI: 0.61-0.95) en in mensen ≥75 (HR: 0.68, 95%CI: 0.53-0.88), maar niet in diegenen <55 jaar (HR: 0.87, 95%CI: 0.60-1.28).
• Wanneer leeftijd als continue variabele werd beschouwd, liet het primaire eindpunt een stabiel verlaagde HR zien, die afnam op hogere leeftijd. HR’s voor CV sterfte en algemene sterfte met dapagliflozine vs. placebo waren erg stabiel over het leeftijdsspectrum, en HFH/urgent bezoek een geleidelijk lager wordende HR met toenemende leeftijd.
• Geen van de eindpunten liet een interactie met leeftijd zien (P-waarden waren 1 of 0.99).
• Klinisch betekenisvolle verandering (≥5 punten) in KCCQ-TSS score van baseline tot 8 maanden was significant in de groepen van 55 jaar en ouder, beide voor meer verbetering en minder verslechtering.
• Er werd geen interactie van leeftijd met behandeleffect op volumedepletie-gerelateerde bijwerkingen (AEs) gezien, noch op serieuze AEs of stoppen met behandeling.
• Renale veiligheidsevents kwamen vaker voor in ouderen en (ernstige) renale AE en verdubbeling van serum creatinine toonden een significante interactie met leeftijd.

Behandeleffect op gezondheidsstatus

• Wanneer patiënten werden verdeeld in tertielen op basis van KCCQ totale symptoomscore (TSS) op baseline, lieten alle tertielen significant voordeel van dapagliflozine zien (P-interactie: 0.52).
• Geen significante interactie van KCCQ-TSS tertiel op baseline werden gezien met het behandeleffect op secundaire eindpunten of componenten van het primaire eindpunt.
• Significant hogere gemiddelde KCCQ-TSS scores ten opzichte van baseline werden gezien in de dapagliflozine- vs. placebogroep na 4 maanden (+1.91, P<0.0001) en na 8 maanden (+2.76, P<0.0001). KCCQ-klinische samenvattende score (1.80 en 2.55) en KCCQ algemene samenvattende score (1.74 en 2.31) waren ook allebei significant verbeterd met dapagliflozine op deze tijdspunten.
• Number needed to treat (NNT) voor verbetering op de TSS score was 14 voor ≥5 punten, 15 voor ≥10 punten en 18 voor ≥15 punten. Voor de klinische score waren NNT’s respectievelijk 12, 12 en 17, en voor de algemene samenvattende score respectievelijk 15, 13 en 17.

Conclusie

Deze analyse laat zien dat het voordeel van dapagliflozine in het verminderen van het risico op verslechterend HF en Cv sterfte en in het verbeteren van symptomen in patiënten met HFrEF, zoals eerder gerapporteerd, consistent is in het spectrum van bestudeerde leeftijden. De absolute voordelen in oudere patiënten zijn groter omdat ze een hoger risico lopen dan jongere patiënten. Dapagliflozine wordt goed verdragen en frequentie van stoppen met medicatie was laag op alle leeftijden.

De KvL-analyse toonde dat dapagliflozine belangrijke klinische uitkomsten verbeterde in het hele spectrum van KCCQ op baseline. Bovendien had dapagliflozine een gunstig effect op alle belangrijke componenten van de KCCQ. Klinische betekenisvolle verbeteringen in alle belangrijke domeinen werden opgemerkt in diegenen behandeld met dapagliflozine, en minder patiënten hadden significante verslechtering.

Discussie

Discussant Carolyn Lam (National Heart Centre Singapore, Duke-National University of Singapore) herinnerde het publiek aan een eerdere subgroepanalyse die deed vermoeden dat patiënten met NYHA class III of IV geen voordeel leken te hebben van behandeling met SGLT2-remming, dat het voordeel beperkt bleef tot diegenen met klasse II. Die kwestie lijkt nu opgelost; behandeleffect leek niet beïnvloed te worden door symptomen en KvL zoals bepaald met KCCQ.

De vraag rondom behandeleffect en leeftijd is nu ook beantwoord. De data toonden ook dat het minder waarschijnlijk is dat oudere patiënten volgens richtlijnen behandeld worden. Dus bestaat er inertie bij deze patiënten. Deze data laten zien dat deze groep wel goed reageert op behandeling.

Een statement van de Amerikaanse FDA stelt dat bewijsvoering voor effectiviteit van een HF-middel gebaseerd zou kunnen worden op verbeteringen in symptomen en/of functie en Lam ziet daarom de waarde in van patiënt-gerapporteerde uitkomsten. Deze verdienen meer aandacht. Het moet nog wel worden vastgesteld welke tool het best gebruikt kan worden, of welke KCCQ domeinen het meest relevant zijn.

Op basis van deze data, concludeerde Lam dat dapagliflozine voldoet aan de drie belangrijke doelen van HF management: sterfte verminderen, ziekenhuisopnames verminderen en HF-gerelateerde gezondheidsstatus verbeteren. Ze stelde dat dit belangrijke verdere data levert ter ondersteuning dat SGLT2-remming met dapagliflozine een volgende steunpilaar onder HFrEF behandeling kan zijn.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA

Scientific Sessions 2019 –

De primaire DAPA-HF resultaten werden gepubliceerd in N Eng J Med op 21 november 2019

De leeftijdsresultaten werden gelijktijdig gepubliceerd in Circulation De KvL resultaten werden gelijktijdig gepubliceerd in Circulation