Effecten van SGLT2-remmer op klinische uitkomsten in acuut gedecompenseerd HF patiënten
Deze pilot RCT in acuut gedecompenseerd HF patiënten toonde aan dat empagliflozine geen reductie gaf in primaire eindpunten, maar wel reductie in een gecombineerd eindpunt van verslechterend HF, HF heropname of sterfte in vergelijking met placebo.
Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre pilot study on the effects of empagliflozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF).Literatuur - Damman K, Beusekamp JC, Boorsma EM et al., - Eur J Heart Fail. 2020, doi: 10.1002/ejhf.1713.
Introductie en methoden
De DAPA-HF studie toonde recent aan dat de SGLT2-remmer dapagliflozine het risico op HF ziekenhuisopname en CV sterfte reduceert in patiënten met vastgesteld chronisch HF met verminderde ejectiefractie (HFrEF), met en zonder diabetes [1]. De voordelige effecten kunnen deels verklaard worden door het diuretisch/natriuretisch effect van SGLT2-remmers, maar andere mechanismen zoals directe cardiometabole en verbeterde renale effecten werden ook voorgesteld [2-4]. In tegenstelling tot chronisch HF is er nog geen vastgestelde therapie voor acuut HF om klinische uitkomsten te verbeteren [5]. Acuut (gedecompenseerd) HF heeft een post-ontslag mortaliteit- en heropname-risico van 20-30% in de eerste 3 tot 6 maanden. Veel patiënten worden uit het ziekenhuis ontslagen met residueel congestie, ondanks behandeling met lisdiuretica [6]. Verslechterende nierfunctie en nierfalen komen regelmatig voor in patiënten met acuut HF en zijn gerelateerd aan slechtere uitkomsten als de diuretische respons slecht is [7,8]. Tot nu toe waren er nog geen data beschikbaar van het effect van SGLT2-remmers in patiënten met acuut HF.
EMPA-RESPONSE-AHF was een onderzoeker-geïnitieerde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, parallelgroep, multicenter pilotstudie in patiënten opgenomen voor acuut (gedecompenseerd) HF. Een totaal van 80 patiënten met acuut HF (met en zonder T2DM) werden gerandomiseerd in een 1:1 ratio binnen 24h na opname naar behandeling met empagliflozine 10 mg/dag of een gematchte placebo voor 30 dagen. Acuut HF was gedefinieerd als: dyspnoe in rust of minimale inspanning, signalen van congestie, BNP ≥350 pg/mL of NT-proBNP ≥2000 pg/mL en behandeling met lisdiuretica bij screening. Gemiddelde leeftijd was 76 jaar, 33% was vrouw, 47% had de novo acuut HF, gemiddelde LVEF was 36% en mediaan NT-proBNP was 5236 pg/mL. Eén derde van de patiënten had T2DM. Patiënten werden gevolgd tot en met dag 60.
Primaire eindpunten waren verandering in dyspnoe visual analogue scale (VAS) van baseline t/m dag 4, diuretische respons (gedefinieerd als gewicht kg/[(totale intraveneuze dosis)/40mg]+[(totale orale dosis)/80mg)] furosemide of equivalente lisdiureticum dosis) t/m dag 4, duur van ziekenhuisverblijf, en percentuele verandering in NT-proBNP van baseline t/m dag 4. Secundaire eindpunten waren verslechterend HF, sterfte door alle oorzaken en/of HF heropname t/m dag 30, en dag 60 als onderdeel van bepalen van veiligheid.
Belangrijkste resultaten
- Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de empagliflozine- en placebogroep in de primaire uitkomsten van verandering in VAS dyspnoe, diuretische respons (gewichtsverlies per 40 mg furosemide), reductie in NT-proBNP en duur van ziekenhuisverblijf.
- Er werd een significantie reductie gevonden in het gecombineerde secundaire eindpunt van verslechterend HF in het ziekenhuis, sterfte en/of heropname op dag 60 in de empagliflozinegroep in vergelijking met de placebogroep (4 [10%] vs. 13 [33%], P=0.014).
- In een subset van patiënten van wie data over de urine-output en netto vochtverlies beschikbaar waren, hadden patiënten die behandeld werden met empagliflozine een grotere cumulatieve urine output t/m dag 4 in vergelijking met patiënten in de placebogroep (verschil 3449 mL, 95%CI 578–6321 mL, P=0.02, n=28). Netto vochtverlies was ook groter in patiënten in de empagliflozinegroep in vergelijking met patiënten in de placebogroep (verschil 2701 mL, 95%CI -586 tot 8988 mL, P=0.10, n=25).
- Een significant lager aantal CV nadelige events (AEs) werd geregistreerd in de empagliflozinegroep in vergelijking met placebo (9 vs. 17 events, P=0.046). Er werd geen verschil in aantal van totale of ernstige AEs gezien tussen de twee groepen.
Conclusie
Deze gerandomiseerde pilotstudie toonde aan dat de SGLT2-remmer empagliflozine geen verbetering gaf in dyspneu, NT-proBNP, diuretische respons en duur van ziekenhuisverblijf in patiënten met acuut (gedecompenseerd) HF. Empagliflozine was echter wel geassocieerd met een grotere urine output en een reductie in een gecombineerde uitkomst van verslechterend HF, sterfte en/of HF heropname na 60 dagen. Behandeling met empagliflozine was veilig en werd goed verdragen in patiënten met acuut (gedecompenseerd) HF. Grote gerandomiseerde klinische trials zijn noodzakelijk om het effect van SGLT2-remmers in patiënten met acuut HF verder te onderzoeken.
Referenties
1. McMurray JJ, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohlavek J, Bohm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukat A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CE, Merkely B, Nicolau JC, O’Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DL DM, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjostrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995–2008.
2. Verma S, McMurray JJ. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia 2018;61:2108–2117.
3. Opingari E, Partridge AC, Verma S, Bajaj HS. SGLT2 inhibitors: practical considerations and recommendations for cardiologists. Curr Opin Cardiol. 2018;33:676–682.
4. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013;15:853–862.
5. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, González-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosano GM, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016;18:891–975.
6. Rubio-Gracia J, Demissei BG, Ter Maaten JM, Cleland JG, O’Connor CM, Metra M, Ponikowski P, Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, Givertz MM, Bloomfield DM, Dittrich H, Damman K, Perez-Calvo JI, Voors AA. Prevalence, predictors and clinical outcome of residual congestion in acute decompensated heart failure. Int J Cardiol 2018;258:185–191.
7. Damman K, Tang WH, Testani JM, McMurray JJ. Terminology and definition of changes renal function in heart failure. Eur Heart J 2014;35:3413–3416.
8. Testani JM, Brisco MA, Chen J, McCauley BD, Parikh CR, Tang WH. Timing of hemoconcentration during treatment of acute decompensated heart failure and subsequent survival: importance of sustained decongestion. J Am Coll Cardiol 2013;62:516–524.