Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Factor XIa-antilichaam non-inferieur aan standaard tromboprofylaxe na knieoperatie

Effect of Osocimab in Preventing Venous Thromboembolism Among Patients Undergoing Knee Arthroplasty - The FOXTROT Randomized Clinical Trial

Literatuur - Weitz JI, Bauersachs R, Becker B et al., - JAMA. 2020;323(2):130-139. doi:10.1001/jama.2019.20687

Introductie en methoden

Anticoagulantia worden vaak postoperatief gegeven om veneuze trombo-embolie (VTE) te voorkomen. Voorbeelden omvatten factor Xa-remmers zoals enoxaparin (dat ook trombine remt) en apixaban. Deze middelen zijn effectief in het verlagen van VTE risico, maar gaan ook gepaard met een risico op bloeding. Er komen aanwijzingen die suggereren dat het targeten van factor XI trombose afzwakt met minimale verstoring van hemostase. Personen met aangeboren factor XI-deficiëntie hebben een lager risico op VTE dan diegenen zonder de deficiëntie, maar ze hebben zelden spontane bloedingen. Bloeding kan echter wel optreden als deze mensen een operatie ondergaan [1,2]. Een studie die factor XI uitschakelde met een antisense oligonucleotide, startend 35 dagen voor een knie-artroplastiek, liet zien dat dit het risico op postoperatieve VTE verlaagde, zonder het risico op bloeding te verhogen [3].

Deze gerandomiseerde non-inferioriteit fase 2 studie vergeleek het effect van osocimab met enoxaparine en apixaban (exploratieve analyse) op preventie van VTE in patiënten die totale knievervanging ondergaan. Osocimab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat bindt naast de actieve locatie van factor XIa [4]. Osocimab heeft een halfwaardetijd van 30 tot 44 dagen, wat een enkele toediening voor operatieve tromboprofylaxe mogelijk maakt.

De studie bestond uit twee fases: het eerste deel evalueerde vier osocimab doseringen (0.3, 0.6, 1.2 and 1.8 mg/kg), gegeven op de dag na operatie. In de tweede fase werden 2 pre-operatieve osocimab doseringen (0.3 en 1.8 mg/kg), gegeven op de dag voor de operatie, geëvalueerd. Elke dosis werd gegeven als een enkel, 60-minuten durend IV-infuus op dosis-geblindeerde wijze. Enoxaparine 40 mg werd subcutaan gegeven, eenmaal daags ofwel in de avond voor de operatie ofwel 6-8 uur postoperatief en apixaban 2.5 mg tweemaal daags 12 tot 24 uur postoperatief. Zowel enoxaparine als apixaban werden gegeven voor ten minste 10 dagen of tot een venografie was gedaan 10-13 dagen na de operatie.

Het primaire effectiviteitseindpunt was de incidentie van de samenstelling van asymptomatische diep veneuze trombose (DVT0, objectief vastgestelde symptomatische DVT of niet-fatale longembolie (PE), gedocumenteerde fatale PE, of onverklaarde dood waarvoor PE niet kon worden uitgesloten 10-13 dagen postoperatief. De primaire effectiviteitsanalyse werd gedaan in de per protocolpopulatie, die bestond uit diegenen die ten minste 1 dosis studiemedicatie hadden gehad en die een evalueerbaar venogram hadden 10-13 dagen postoperatief.

Belangrijkste resultaten

Conclusie

Deze fase 2 non-inferioriteitstudie in patiënten die knie-artroplastiek ondergaan laat zien dat osocimab in doseringen van 0.6, 1.2 en 1.8 mg/kg non-inferieur is aan enoxaparine, in de preventie van VTE tot 10-13 dagen na operatie. Bovendien was de preoperatieve dosering van 1.8 mg/kg superieur aan enoxaparine. Door het gebrek aan klinisch relevante bloedingsevents na de 0.6 en 1.2 mg/kg doseringen van osocimab, lijken deze het meest veelbelovend voor verder onderzoek.

Deze data doen vermoeden dat upstream remming van factor XIa trombose voorkomt in vergelijkbare mate als downstream remming van factor Xa of trombine, maar meer onderzoek is nodig om de effectiviteit en veiligheid van deze benadering vast te stellen ten opzichte van standaard tromboprofylaxe.

Redactioneel commentaar

Recente is aandacht gegaan naar het targeten van factor XII, een component van de contactactivatie-route, en factor XI in de intrinsieke stollingscascade, als antitrombotische strategieën. Studies in niet-humane primaten doen vermoeden dat het remmen van factor XI plaatjes- en fibrineneerslag effectiever kan verminderen dan het remmen van factor XII. De verwachting is dat factor XI-remmende middelen even effectief zullen zijn als huidige anticoagulantia, met een lager bloedingsrisico.

Over de studie van Weitz en collega’s merkt Bauer [5] op dat “tromboprofylaxe na electieve totale knie-vervanging een aloude methode om dosis-studies ten aanzien van effectiviteit en veiligheid te doen.” Hij zich echter een aantal beperkingen van deze benadering. Ten eerste, het trombotische eindpunt in de meeste patiënten is asymptomatische distale DVT, hetgeen een surrogaat is voor symptomatische trombotische events, welke veel minder frequent optreden. Ten tweede was er geen placebogroep die geen antistolling ontving, waardoor de baseline bloedingsfrequentie na operatie niet kon worden bepaald. Bauer merkt op dat alle doseringsgroepen geverifieerde bloedingsrates van 0 tot 3% lieten zien, met uitzondering van de hoogste dosering van osocimab preoperatief. Hierin was het 4.7%. Hoewel deze resultaten niet overgeïnterpreteerd moeten zijn omdat het aantal bloedingsevents laag was, werd deze groep blootgesteld aan de sterkste hemostatische uitdaging, namelijk de hoogste dosis net voor operatie.

Uit deze data mogen geen conclusies worden getrokken over het bloedingsrisico van osocimab ten opzichte van momenteel beschikbare anticoagulantia, en evenmin dat het meer effectief is in het voorkomen van VTE dan apixaban. De bloedingsfrequentie in de hoogste preoperatieve doseringsgroep geeft een signaal dat een hoge mate van factor XI-remming nog steeds tot bloeding kan leiden. Dit komt overeen met observaties dat individuen met erfelijke factor XI deficiëntie bloedingen kunnen hebben na grote operaties of trauma. Het bloedingsfenotype van deze mensen varieert nogal, zonder een duidelijke correlatie tussen plasma factor XI-activiteit en bloeding. Het biologische mechanisme achter deze variabiliteit wordt slecht begrepen.

De FOXTROT studie liet niet zien dat osocimab veiliger was dan laag-moleculair-gewicht heparine of apixaban na totale knievervanging. Huidige antitrombotische middelen waaronder aspirine worden hier doorgaans voor gebruikt, met lage frequentie van symptomatische VTE en bloeding. Hoger-risicopopulaties die veiligere antistollingsmiddelen nodig hebben zijn bijvoorbeeld oudere patiënten, diegenen met nierfalen of diegenen met een eerdere majeure bloeding. Bovendien bestaat er een medische noodzaak voor acuut zieke patiënten die extracorporale membraanoxygenatie of linker ventrikel assist devices nodig hebben, waarbij contact tussen de kunstmatige oppervlakken en bloed tot stollingsactivatie kan leiden. Middelen die factor XI of XII remmen zouden met name nuttig kunnen zijn in deze situaties. Studies in dergelijke hoogrisicopatiënten zullen uitdagender zijn dan de studies die hebben geleid tot goedkeuring van DOACs, dus het kan belangrijk zijn om reversal agents voor factor XI-remmers beschikbaar te hebben wanneer deze middelen goedkeuring krijgen.

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op JAMA

Deel deze pagina met collega's en vrienden: