Aanhoudende effectiviteit en veiligheid van PCSK9-antilichaam in HoFH en ernstig HeFH

Introductie en methoden

Een hedendaags register van patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) toonde aan dat minder dan 5% van deze patiënten de LDL-c streefwaarde van<70 mg/dL (1.8 mmol/L) behaalt, ondanks behandeling met maximaal verdragen statines plus ezetimib [1]. Een nog kleiner deel van de patiënten met homozygote FH (HoFH) bereikt de target van <100 mg/dL (2.6 mmol/L)> Aanvullende lipideverlagende therapie bestaat, zoals lomitapide of mipomersen, maar deze middelen kennen zorgen rondom verdraagbaarheid en veiligheid [2,3]. Bovendien zijn deze middelen niet goedgekeurd voor gebruik in kinderen, wat hun toepasbaarheid in HoFH patiënten beperkt, aangezien zij al vanaf de geboorte risico lopen. Lipoproteïne aferese kan ook LDL-c niveaus verlagen in deze patiënten. Maar de effecten hiervan zijn van voorbijgaande aard en de procedure is invasief, tijdsintensief en duur, en niet beschikbaar in veel landen.

Het PCSK9-antilichaam evolocumab is goedgekeurd als aanvulling op dieet en maximaal verdragen statinetherapie in patiënten met HoFH of HeFH. Tussentijdse resultaten over evolocumabbehandeling inde TAUSSIG studie in mensen met HoFH na een gemiddelde follow-up van 1.7 jaar zijn gepubliceerd [4]. Dit artikel presenteert de uitgebreidere veiligheids- en effectiviteitsdata in mensen met HoFH of ernstige HeFH die open-label evolocumabbehandeling kregen, met of zonder aferese.

Patiënten werden gediagnosticeerd op basis van genotype of klinische criteria (gesichiedenis van onbehandeld LDL-c >500 mg/dL [13 mmol/L] plus xanthoom voor het 10e levensjaar of bewijs voor HeFH in beide ouders). Geschikte patiënten waren ten minste 12 jaar oud. Ze ontvingen stabiele lipideverlagende therapie voor ten minste 4 weken en voldeden aan een van de volgende criteria:

• baseline LDL-c ≥130 mg/dL (3.4 mmol/L)
• baseline LDL-c ≥100 mg/dL met diagnose coronaire hartziekte of een risico-equivalent
• tweewekelijkse lipoproteïne aferese ondergaand

Aferese-status op baseline bepaalde de initiële dosering van evolocumab, waarbij patiënten op aferese 420 mg Q2W SC kregen, direct na aferese. Patiënten niet op aferese kregen evolocumab 420 mg QM. De dosering kon worden veranderd in week 12 of 24, naar inzicht van de arts. Patiënten die <5% daling van LDL-c lieten zien ondanks maximaal onderdrukte PCSK9-niveaus, konden de studie verlaten in week 12 of 24.

Het primaire doel was om de veiligheid en verdraagbaarheid van evolocumabgebruik op lange termijn te onderzoeken, en het secundaire om de lipidenverlagende effectiviteit te kwantificeren. De studie werd voortijdig gestopt, voor de geplande finale bepaling na 260 weken, omdat de sponsor vond dat voldoende informatie over veiligheid en effectiviteit op lange termijn in deze populatie was verkregen. Labresultaten zijn tot in week 216 geanalyseerd.

Belangrijkste resultaten

• 106 van de 300 (35%) geïncludeerde patiënten werden gediagnosticeerd met HoFH, van wie 14 jonger waren dan 18. Mediane duur van evolocumabbehandeling was 4.1 jaar (range: 0.2 tot 5.0). Bij inclusie onderging 32.1% van de HoFH patiënten aferese, onder wie 4 van de 14 adolescenten. 13.9% Van de HeFH patiënten onderging regelmatig aferese.
• HoFH en HeFH toonden een vergelijkbaar patroon van behandeling-geïnduceerde nadelige events (TEAE). De meest voorkomende AEs, met totale frequentie ≥10%, nasofaryngitis, griep, infectie van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn, myalgie en diarree. Dit patroon kwam overeen met wat in eerdere evolocumabtrials gezien is.
• 11 Patiënten (3.7%) stopten met evolocumab door een TEAE. Injectie-sitereacties waren geen reden voor stoppen met behandeling.
• Veiligheidsbevindingen waren vergelijkbaar in diegenen die wel en niet aferese ondergingen, behalve dat injectie-site reacties vaker voorkwamen in patiënte op aferese (29.4% vs. 5.6% in HoFH [QM] en 18.5% vs. 10.2% in HeFH [Q2W]).
• 10 HoFH patiënten hadden LDL-c reductie <5% in week 12 en 24.
• HoFH patiënten hadden een gemiddelde (SD) LDL-c daling van 21.2% (25.0) in week 12 en 24.0% (41.3) in week 216. Gemiddelde absolute veranderingen waren respectievelijk -59.8 (75.3) mg/dL en -74.9 (124.5) mg/dL. HeFH patiënten hadden een gemiddelde (SD) LDL-c daling van 54.9% (17.4) in week 12 en 47.2% (27.9) in week 216. Gemiddelde absolute veranderingen waren respectievelijk -104.4 (42.4) mg/dL en -90.6 (61.9) mg/dL.
• De jaarlijkse event rate van geverificeerde CV events was 2.7% (2.8% voor HoFH, 2.6% voor HeFH).
• LDL-c dalingen waren vergelijkbaar in diegenen die aferese ondergingen en diegenen voor wie dit niet gold. 3 Van de 34 HoFH patiënten kon stoppen met aferese, evenals 13 van de 27 HeFH patiënten. 10 Van de 16 patiënten die stopte met aferese, deed dit binnen 90 dagen na starten met evolocumab.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online bij J Am Coll Cardiol Lees meer over LEEFH