Monogene FH geassocieerd met hoger CVD risico vergeleken met polygene hypercholesterolemie
Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease
Literatuur - Trinder M, Francis GA, Brunham LR - JAMA Cardiol. 2020. doi:10.1001/jamacardio.2019.5954Introductie en methoden
Familiare hypercholesterolemie (FH) is een autosomale codominante genetische aandoening die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in LDLR, APOB, en PCSK9 genen wat leidt tot een reductie in de klaring van LDL uit het bloed [1-4]. De prevalentie van FH wordt geschat op 1 in 250 mensen en blijft ondergediagnosticeerd en onderbehandeld [5-7]. Patiënten met een monogene FH-geassocieerde variant hebben een 2- tot 3.5-voudig verhoogd risico op CVD vergeleken met diegenen met verhoogde LDL-c waarden en geen FH-geassocieerde variant [1,4]. 20% Tot 30% van de patiënten met een fenotype van klinische FH heeft een polygene oorzaak [8,9]. Het blijft onduidelijk of polygene hypercholesterolemie vs hypercholesterolemie met onbekende oorzaak geassocieerd is met een verhoogd CVD risico. Deze studie onderzocht of het risico op atherosclerotische CVD verschilt tussen patiënten met monogene hypercholesterolemie vs patiënten met polygene hypercholesterolemie en hoe dit risico zich verhoudt tot het CVD risico bij niet-genetische hypercholesterolemie.
Deze prospectieve cohortstudie gebruikte genotyping array en exome sequencing data van de UK Biobank cohortstudie [10-12] (478,428 individuen) om patiënten te identificeren met monogene hypercholesterolemie (n=277, pathogene varianten in LDLR, APOB, en PCSK9 genen), polygene hypercholesterolemie (n=2379, LDL-c polygene score hoger dan het 95ste percentiel gebaseerd op 223 single-nucleotide varianten [SNV]), of hypercholesterolemie met een onbekende oorzaak (n=2232). De gewogen LDL-c polygene scores werden gebaseerd op de effectgrootte van 223 onafhankelijke SNVs en werden berekend met de formule ∑ [βx* SNVx], hierin is βx de effectgrootte van het cholesterolverhogende allel en SNVx is het aantal LDL-c-verhogende allelen (0,1 of 2) [10,11]. Het risico op CVD events (coronaire en carotis revascularisatie, myocard infarct, ischemische beroerte, en sterfte door alle oorzaken) werd vergeleken tussen genetische en niet-genetische etiologie van hypercholesterolemie bij vergelijkbare LDL-c waarden.
Belangrijkste resultaten
- In het gehele cohort (n=455,191) werd een correlatie tussen LDL-c waarden en LDL-c polygene scores gevonden (multiple R²= 0.09; β [SE] = 27.78 [0.18]; P<0.001).
- Er werd een associatie gevonden tussen toenemend LDL-c polygene score percentiel en toename in CVD risico in het gehele cohort (test voor trend, P<0.001). Het 10e deciel van de LDL-c polygene score was geassocieerd met het grootste risico op CVD vergeleken met het eerste deciel (gecorrigeerde HR [aHR]: 1.35, 95%CI 1.30-1.40, P<0.001).
- Patiënten met monogene FH hadden significant hogere LDL-c waarden vergeleken met individuen zonder een FH-geassocieerde variant (gemiddelde LDL-c 161.15 [SD=49.1] vs 140.2 [SD=34.0] mg/dL, P<0.001). Monogene FH was ook geassocieerd met een significant hoger risico op CVD vergeleken met individuen zonder een FH-geassocieerde variant (aHR samengestelde CVD events: 1.78, 95%CI 1.28-2.48, P<0.001). Dit verschil was met name opvallend bij premature CVD events bij een leeftijd van ≤55 jaar (HR: 3.17, 95%CI 1.96-5.12, P<0.001).
- Het verschil in CVD risico werd onderzocht bij individuen met monogene FH, polygene hypercholesterolemie, of niet-genetische hypercholesterolemie bij vergelijkbare LDL-c waarden. Individuen met monogene FH hadden het hoogste risico op samengestelde CVD events gevolgd door individuen met polygene hypercholesterolemie en diegenen met niet-genetische hypercholesterolemie (significante stapsgewijze trend, test voor trend: HR 1.93, 95%CI 1.34-2.77, P<0.001).
- Individuen met monogene FH hadden een significant groter CVD risico dan diegenen met polygene hypercholesterolemie (aHR 1.26, 95%CI 1.03-1.55, P=0.03). Resultaten waren vergelijkbaar na correctie voor LDL-c waarden.
- Bij patiënten met monogene FH en ernstige hypercholesterolemie (LDL-c ≥193.35 mg/dL), ontving 34.3% (12 van de 35) geen cholesterolverlagende medicatie en 40.0% (14 van de 35) van de patiënten waren zich niet bewust van hun hoge LDL-C waarde aan het begin van de studie. Bij individuen met ernstige hypercholesterolemie en die geen monogene FH hadden, ontving 71.7% (1426 van de 1990) geen cholesterolverlagende medicatie en 75.4% (1521 van de 1990) van de patiënten waren zich niet bewust van hun hoge LDL-c waarden bij het begin van de studie.
Conclusie
Bij individuen met vergelijkbare LDL-c waarden werden monogene FH en polygene hypercholesterolemie geassocieerd met een hoger CVD risico in vergelijking met hypercholesterolemie zonder een identificeerbare genetische oorzaak. Monogene FH was geassocieerd met het grootste CVD risico. Deze resultaten suggereren dat kennis van een genetische oorzaak van hypercholesterolemie mogelijk prognostische informatie kan geven om CVD risico in patiënten beter te bepalen. De observatie dat een groot gedeelte van de individuen met hypercholesterolemie niet op de hoogte waren van hun hoge LDL-c waarde en geen cholesterolverlagende medicatie ontvingen benadrukt de noodzaak voor betere herkenning en behandeling van hypercholesterolemie.
LEEFH
Stichting LEEFH coördineert landelijk DNA- en familieonderzoek naar Familiaire Hypercholesterolemie. Het belang van tijdige herkenning, diagnose en behandeling van FH patiënten in de eerste én tweede lijn is groot, omdat deze patiënten een hoog CV risico hebben. Voor meer informatie over LEEFH, klik op de link hieronder.
Referenties
Find this article online at JAMA Cardiol. Lees meer over LEEFH
Deel deze pagina met collega's en vrienden: