Hoog niveau van ApoCIII-Lp(a) complexen in combinatie met hoog Lp(a) of OxPL voorspelt snelle progressie van aortastenose

ApoCIII-Lp(a) complexes in conjunction with Lp(a)-OxPL predict rapid progression of aortic stenosis

Literatuur - Capoulade R, Torzewski M, Mayr M et al - Heart 2020, doi:10.1136/heartjnl-2019-315840

Introductie en methoden

Risicofactoren voor aortastenose (AS) omvatten leeftijd, hypertensie, metabool syndroom en verhoogde LDL-c waarden [1]. Matige toenames in LDL-c hebben echter geen verschil in snelheid van progressie van AS of behoefte aan aortaklepvervanging (AVR) aangetoond in patiënten met AS [2].

Verhoogde lipoproteïne (a) waarden in individuen met SNPs in het LPA gen zijn geassocieerd met aortaklepcalcificatie en AS [3-5]. Ook zijn geoxideerde fosfolipiden (OxPL), die gelinkt zijn met apoB-100 en Lp(a), geassocieerd met AS, als mogelijke mediatoren [6-8]. Autotaxine (ATX) massa en activiteit genereren pro-calcificerende lysofosfatidezuur van afbraakproducten van OxPL. Er is gesuggereerd dat ATX geassocieerd is met AS [7,9,10]. Hoge niveaus van ApoC-III zijn geassocieerd met hoge niveaus van triglyceriden, en hoge triglyceride niveaus worden gezien in individuen met metabool syndroom. Misschien kunnen bepalingen zoals Lp(a), OxPL, ATX en ApoC-III de progressie van AS voorspellen, aangezien andere bepalingen suboptimaal zijn.

Assays om complexen van ApoC-III op Lp(a) [ApoCIII-Lp(a)][11] te meten werden toegepast in samples van patiënten in de AS Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastin (ASTRONOMER) trial om de rol van ApoCIII-Lp(a) in de progressie van AS en behoefte voor AVR te onderzoeken. Bovendien werden ATX massa op Lp(a)[ATX-Lp(a)] en apoB [ATX-apoB] gemeten door high-throughput ELISAs.

Uitkomsten in deze studie werden bepaald in 218 patiënten van de ASTRONOMER trial. Primaire uitkomst van deze studie was snelheid van progressie van AS gemeten door echocardiografie als jaarlijkse verandering in peak aortic jet velocity (Vpeak). Secundaire uitkomst was klinische events, een samenstelling van AVR of cardiale sterfte. Ook werd aanwezigheid van ApoC-III gemeten in chirurgisch verwijderde aortakleppen (van 68 patiënten). Mediane follow-up van deze echocardiografische studie was 3.5 jaar (2.9-4.5).

Belangrijkste resultaten

Staining van verwijderde kleppen toonde aan dat ApoC-III aanwezig was in iedere laesie, van graad 1-4, met meer aanwezige afzetting van ApoC-III in hogere graad (3 en 4). ApoC-III colokaliseert met apo(a) in alle gradaties van laesies, en colokalisatie met OxPL werd gezien voor hogere graad van laesies.
Er werd geen verschil in jaarlijkse Vpeak tussen bovenste tertiel vs. middelste en laagste tertielen van totaal ApoC-III en van ApoCIII-Lp(a). Ook was er geen verschil in jaarlijkse Vpeak tussen bovenste tertiel van ATX-apoB of ATX-Lp(a) vs. middelste en laagste tertielen. Correctie voor multivariabelen veranderde de resultaten niet. Er was geen effect van statines op biomarkers.
Er waren significante interacties tussen ApoCIII-Lp(a) en Lp(a), OxPL-apoB of OxPL-apo(a) met betrekking tot snelheid van progressie van AS. Na correctie bleef tertiel 3 van ApoCIII-Lp(a)-tertiel 3 van Lp() significant geassocieerd met jaarlijkse Vpeak (beta coeff: 0.28±0.07, P=0.001). Ook het bovenste tertiel van ApoCIII-Lp(a) en bovenste tertiel van OxPL-apoB (beta coeff: 0.29±0.07, P-0.001) en bovenste tertiel van ApoCIII-Lp(a) en bovenste tertiel van OxPL-apo(a) (P≤0.02) waren geassocieerd met jaarlijkse Vpeak.
Er werd geen significante interactie gezien tussen ApoC-III of ATX biomarkers en leeftijd, bicuspide aortaklep fenotype of aanwezigheid van metabool syndroom met betrekking tot snelheid van progressie van AS.
Het bovenste tertiel van ApoCIII-Lp(a)-tertiel 3 van Lp(a) was geassocieerd met een hoger risico op snelle AS progressie (gedefinieerd als jaarlijkse Vpeak ≥0.20 m/s/jaar) (in multivariabele analyse: OR 4.1, 95%CI:1.3-12.9, P=0.02). Ook tertiel 3 van ApoCIII-Lp(a)-tertiel 3 van OxPL-apoB en tertiel 3 van ApoCIII-Lp(a)-tertiel 3 van OxPL-apo(a) waren geassocieerd met hoger risico op snelle progressie van AS.
Tertiel 3 van ApoCIII-Lp(a)-tertiel 3 van Lp(a) was de enige groep die geassocieerd was met hoger risico op AS-gerelateerde klinische events (HR:2.56, 95%CI:1.12-5.86, P=0.03).
Proteomics analyse van geïsoleerd Lp(a) van 3 patienten toonde dat proportie van ApoCIII op Lp(a) 20.44% was.

Conclusie

Deze studie die gebruik maakte van samples van patienten in de ASTRONOMER trial toonde aan dat ApoCIII aanwezig is op Lp(a) en in aortakleppen. Hoogste waarden van ApoCIII-Lp(a) complexen en hoogste waarden van Lp(a) of OxPL zijn voorspellers van patienten met snelle progressie van AS. Hoogste waarden ApoCIII-Lp(a) complexen en hoogste waarden van Lp(a) zijn ook een voorspeller van patiënten met hoogste risico op AS-gerelateerde klinische events. Deze markers kunnen worden gebruikt om patienten te identificeren met snelste progressie van AS en risico in patiënten met AS te stratificeren.

Referenties

Toon referenties

1. Yeang C, Wilkinson MJ, Tsimikas S. Lipoprotein(a) and oxidized phospholipids in calcific aortic valve stenosis. Curr Opin Cardiol 2016;31:440–50.

2. Teo KK, Corsi DJ, Tam JW, et al. Lipid lowering on progression of mild to moderate aortic stenosis: meta-analysis of the randomized placebo-controlled clinical trials on 2344 patients. Can J Cardiol 2011;27:800–8.

3. Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med 2013;368:503–12.

4. Cairns BJ, Coffey S, Travis RC, et al. A Replicated, Genome-Wide Significant Association of Aortic Stenosis With a Genetic Variant for Lipoprotein(a): Meta-Analysis of Published and Novel Data. Circulation 2017;135:1181–3.

5. C hen HY, Dufresne L, Burr H, et al. Association of LPA variants with aortic stenosis: a large-scale study using diagnostic and procedural codes from electronic health records. JAMA Cardiol 2018;3:18–23.

6. Capoulade R, Chan KL, Yeang C, et al. Oxidized Phospholipids, Lipoprotein(a), and Progression of Calcific Aortic Valve Stenosis. J Am Coll Cardiol 2015;66:1236–46.

7. Torzewski M, Ravandi A, Yeang C, et al. Lipoprotein(a) associated molecules are prominent components in plasma and valve leaflets in calcific aortic valve stenosis. JACC Basic Transl Sci 2017;2:229–40.

8. C apoulade R, Yeang C, Chan KL, et al. Association of Mild to Moderate Aortic Valve Stenosis Progression With Higher Lipoprotein(a) and Oxidized Phospholipid Levels: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2018;3:1212–7.

9. Bouchareb R, Mahmut A, Nsaibia MJ, et al. Autotaxin derived from lipoprotein(a) and valve interstitial cells promotes inflammation and mineralization of the aortic valve. Circulation 2015;132:677–90.

10. L iu Y-B, Kharode Y, Bodine PVN, et al. LPA induces osteoblast differentiation through interplay of two receptors: LPA1 and LPA4. J Cell Biochem 2010;109:n/a–800.

11. Yang X, Lee S-R, Choi Y-S, et al. Reduction in lipoprotein-associated apoC-III levels following volanesorsen therapy: phase 2 randomized trial results. J Lipid Res; 2016;57:706–13.

Vind dit artikel online op Heart