Genetisch verhoogde Lp(a)-niveaus geassocieerd met kortere levensduur van ouders

Introductie en methoden

Hoge niveaus van lipoproteïne(a) (Lp(a)) zijn geassocieerd met een hoger risico op atherosclerotische CVD [1-5]. Resultaten van studies die de effecten van Lp(a)-niveaus en Lp(a)-verhogende genetische varianten op sterfte door alle oorzaken onderzochten zijn echter inconsistent. Een studie toonde aan dat een kwart van gezonde honderdjarige individuen hoge Lp(a)-niveaus had bij afwezigheid van atherosclerotische CVD [6]. Een andere studie vond geen associatie tussen hoge Lp(a)-niveaus en sterfte door alle oorzaken in patiënten met gedocumenteerde coronaire hartzieke [7]. Een recent onderzoek toonde echter een verband tussen hoge Lp(a)-niveaus en CV sterfte en sterfte door alle oorzaken in de algemene Deense bevolking [8]. Het bepalen van de associatie tussen hoge Lp(a)-niveaus en levensduur zou informatie kunnen opleveren over de mogelijkheid van Lp(a)-verlagende therapieën om de levensduur van mensen met hoge Lp(a)-niveaus te verlengen.

Deze studie maakte gebruik van een 2-sample medeliaanse randomisatie (MR) studiedesign om te bepalen of genetische varianten die gelinkt zijn aan verhoogde Lp(a)-niveaus geassocieerd zijn met levensduur. Levensduur werd geschat op basis van de levensduur van ouders en gezondheidsduur (aantal jaren zonder chronische ziekte). De associatie tussen gewogen genetische risicoscores (wGRSs) van 26 onafhankelijke single nucelotide polymorphisms (SNPs) op de LPA locus en levensduur van ouders werd onderzocht met behulp van individuele deelnemersdata van de UK Biobank en als ook met behulp van samenvattende statistieken van een genoom-brede associatiestudie waar de levensduur van 1 miljoen individuen werd onderzocht (gezamenlijke analyse van de UK Biobank en LifeGen Consortium) [12]. Voor de MR analyse van individuele data werden 139362 witte individuen met een leeftijd van 55-69 jaar (gemiddelde leeftijd 62.8±3.9 jaar, 52% was vrouw) uit de UK Biobank [9] geïncludeerd. Deelnemers werden gevraagd wat de huidige leeftijd van hun ouders was of op welke leeftijd hun ouders waren gestorven. wGRSs voor Lp(a)-niveaus werden gegenereerd met data uit 2 voorgaande studies [10,11]. Bovendien werden samenvattende statistieken van een genoom-brede associatiestudie naar ziektevrije overleving in de UK Biobank gebruikt om de associatie tussen LPA varianten en gezondheidsduur te onderzoeken [13].

Deze studie onderzocht ook de associatie tussen genetisch bepaalde en gemeten Lp(a)-niveaus en CV sterfte en sterfte door alle oorzaken in de European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC)-Norfolk studie (18720 deelnemers, 5686 sterftegevallen [waarvan 2412 ten gevolge van CVD] gedurende een gemiddelde follow-up van 20 jaar) [14].

Belangrijkste resultaten

• Genetisch bepaalde verhoogde Lp(a)-niveaus waren negatief geassocieerd met levensduur van ouders (lange levensduur: ten minste 1 langlevende ouder; vader nog in leven en leeftijd >90 jaar of leeftijd van vader bij overlijden ≥90 jaar, of moeder nog in leven en >93 jaar of leeftijd van moeder bij overlijden ≥93 jaar). De associatie per toename van 50 mg/dL in Lp(a) met levensduur van ouders had een odds ratio (OR) van 0.92 (95%CI 0.89-0.94, P=2.7x10^-8).
• Er werd een negatieve associatie gevonden tussen genetisch bepaalde Lp(a)-niveaus en de levensduur van ouders in de meta-analyse van de UK Biobank en LifeGen Consortium (effect per 50 mg/dL toename in Lp(a) op levensduur van ouders: OR 0.91, 95%CI 0.89-0.93, P<0.01).
• Genetisch bepaalde Lp(a)-niveaus waren negatief geassocieerd met gezondheidsduur in de UK Biobank (effect per toename van 50 mg/dL in Lp(a) op gezondheidsduur: OR 0.91, 95%CI 0.88-0.93, P <0.01).
• Schattingen van causale effecten van Lp(a)-niveaus op de levensduur van ouders en gezondheidsduur werden bepaald met inverse-variance weighted (IVW)-MR en Egger-MR. Er werd een negatieve associatie gevonden tussen 26 LPA SNPs levensduur van ouders en gezondheidsduur (gemiddelde Egger-medeliaanse randomisatiehelling voor levensduur van ouders: -0.0019 [SD:0.0002], P=2.22×10^-18, en voor gezondheidsduur: -0.0019 [SD:0.0003], P=3.00×10^-13).
• Deelnemers in de EPIC-Norfolk studie met Lp(a)-niveaus ≥50mg/dL hadden een verhoogd risico op zowel sterfte door alle oorzaken als CV sterfte vergeleken met diegenen met Lp(a)-niveaus <50mg/dL (HR voor sterfte door alle oorzaken: 1.17, 95%CI 1.08-1.27, en HR voor CV sterfte: 1.54, 95%CI 1.37-1.72).
• De β coëfficiënt voor een vergelijking tussen hoge (≥95ste percentiel) vs lage Lp(a)-niveaus (<50ste percentiel) was 0.194 (SD:0.064). Dit komt overeen met ongeveer 1.5 jaar in chronologische leeftijd voor het risico op sterfte door alle oorzaken. Dit suggereert dat het risico op sterfte door alle oorzaken in individuen met Lp(a)-niveaus ≥95ste percentiel equivalent is aan 1.5 jaar ouder zijn in chronologische leeftijd.

Conclusie

Referenties

Download de slide Vind dit artikel online op JAMA Netw Open.