Stimulator van sGC vermindert CV sterfte en HF ziekenhuisopname in HFrEF patiënten met verslechterend HF

The VICTORIA (Vericiguat Global Study In Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) Trial

Gepresenteerd op ACC.20 door Paul Wayne Armstrong (Edmonton, AB, Canada)

Introductie en methoden

Patiënten met chronisch hartfalen (HF) die een verslechterend HF event meemaken hebben een hoog risico op sterfte of HF ziekenhuisopname ondanks standaardtherapie gebaseerd op richtlijnen. Hoewel er therapieën zijn voor behandeling van HF symptomen, hebben HFrEF patiënten met verslechterende events beperkte opties. Oxidatieve stress en endotheeldysfunctie in HF patiënten leidt tot verlaagde niveaus van stikstofoxide (NO) en verlaagde oplosbaar guanylate cyclase (sGC) activiteit, wat mogelijk kan resulteren in myocardiale en vasculaire dysfunctie.

Fase IIb trials in HF patiënten hebben voordelige effecten laten zien met de nieuwe sGC stimulator vericiguat. Vericiguat stimuleert cyclische guanosine monofosfaat (cGMP) productie, dat een rol speelt in myocardiale en vasculaire functie.

De VICTORIA (Vericiguat Global Study In Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) trial onderzocht of gebruik van vericiguat het primaire eindpunt verlaagde, een samenstelling van CV mortaliteit en eerste HF ziekenhuisopname in HF patiënten met verminderde ejectiefractie (HFrEF) na een verslechterend HF event. Verder werd veiligheid van behandeling met vericiguat bepaald. Inclusiecriteria bestond uit ziekenhuisopname binnen de laatste 6 maanden of therapie met IV diuretica binnen de laatste 3 maanden. 5050 Patiënten werden gerandomiseerd naar vericiguat of placebo bovenop richtlijn-gestuurde therapie. Mediane follow-up was 10.8 maanden.

Belangrijkste resultaten

• Het primaire eindpunt van CV sterfte en eerste HF ziekenhuisopname was verlaagd in de vericiguatgroep in vergelijking met de placebogroep (HR 0.90, 95%CI: 0.82-0.98, P=0.019). Absolute eventreductie met vericiguat was 4.2 per 100 patiëntjaren.
• Vericiguat verlaagde HF ziekenhuisopname (eerste en herhaalde) in vergelijking met placebo (HR 0.90, 95%CI: 0.81-1.00, P=0.048).
• CV sterfte was niet statistisch significant verschillend tussen diegenen die vericiguat ontvingen of placebo.
• Vericiguat (opgetitreerd tot een dosis van 10 mg) was over het algemeen veilig en werd goed verdragen. Symptomatische hypotensie gebeurde iets vaker in diegenen die vericiguat ontvingen in vergelijking met de placebogroep (9.1% vs. 7.9%). Ditzelfde patroon werd gezien voor syncope.

Conclusie

In deze trial werden hoog-risico HFrEF patiënten met verslechterend HF geïncludeerd voor wie er een onvervulde behoeft is aan therapie waar geen aandacht aan besteed is in eerder HF studies. Therapie met sGC stimulator vericiguat verminderde het primaire eindpunt van CV sterfte en eerste HF ziekenhuisopname in deze patiënten in vergelijking met placebo. Deze trial liet verder een nieuw therapeutisch doel door stimuleren van cGMP productie zien.

Armstrong liet zien dat de KM grafieken uit elkaar begonnen te gaan na 3 maanden en dit bleef zo tot het einde van de studie. Subgroepanalyse is momenteel gaande en Armstrong zei dat er aanwijzingen zijn voor verschil in effectiviteit van vericiguat wanneer patiënten worden verdeeld op basis van NT-proBNP (diegenen met de hoogste NT-proBNP lieten geen voordeel met vericiguat zien). Maar hij voegde ook toe dat het trekken van conclusies van subgroepanalyses aantrekkelijk is, maar wel gevaarlijk kan zijn.

Discussie

ACC president Richard Kovacs (Indianapolis, IN, USA) besprak kort deze studie. Hij merkte op dat monitoring van bloeddruk belangrijk is met dit medicijn. Verder vroeg hij zich af wat de kost-effectiviteit zou zijn en hij merkte op dat er een laag percentage van zwarte deelnemers was geïncludeerd in deze trial, met name zwarte vrouwen.

Er werd een vraag gesteld hoe dit medicijn moet worden vergeleken met andere nieuwe HF medicatie. Armstrong reageerde dat tegelijkertijd met de publicatie van deze trial, een artikel met het onderwerp van vergelijking van nieuwe HF medicijnen werd gepubliceerd in Circulation. Hij benadrukte dat deze trial uitgevoerd was in een specifieke HF populatie, namelijk diegenen met verslechterend HF.

In reactie op een vraag welk percentage van HFrEF patiënten in aanmerking zou komen voor dit medicijn, schatte hij dat dit ongeveer 1 in 4 patiënten zou zijn.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de ACC.20–

De VICTORIA resultaten werden tegelijkertijd gepubliceerd in NEJM. Bekijk een video van prof. Armstrong