Angiopoietin-like protein 3 remmer verlaagt LDL-c in homozygote FH

Evinacumab Significantly Reduces LDL-C In Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia

Gepresenteerd op ACC.20 door Prof. Frederick Raal, PhD (Johannesburg, Zuid-Afrika)

Introductie en methoden

Homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) is een genetische aandoening die vaak wordt veroorzaakt door loss of function mutaties in de LDL receptor. Standaard lipideverlagende therapieën, zoals statines en PCSK9-remmers, werken voornamelijk door opregulatie van de LDL-receptorfunctie. De meeste HoFH patiënten reageren niet of slecht op deze therapieën. Evinacumab is een volledig humaan antilichaam tegen angiopoietin-like 3 (ANGPTL3), dat LDL-c onafhankelijk van de LDL-receptor verlaagt.

Deze fase 3 trial evalueerde de veiligheid en effectiviteit van evinacumab in HoFH patiënten ≥12 jaar op stabiele, maximaal verdraagbare lipidenverlagende therapieën en met LDL-c ≥70 mg/dL. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd om ofwel evinacumab 15 mg/kg IV om de 4 weken (n = 43) of placebo IV om de 4 weken (n = 22) te ontvangen. Er was een dubbelblinde behandelperiode van 24 weken gevolgd door een open-label behandelperiode van 24 weken waarin alle patiënten evinacumab kregen.

Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in de berekende LDL-c van baseline tot week 24 tijdens de dubbelblinde behandelperiode.

Belangrijkste resultaten

• Behandeling met evinacumab resulteerde in een snelle verlaging van LCL-c, wat al zichtbaar was na 2 weken. Patiënten in de evinacumab-groep hadden een least square (LS) gemiddelde procentuele verandering in LDL-c van -47.1% (SE: 4.6) in week 24. Patiënten in de placebogroep hadden een procentuele verandering in LDL-c van + 1.9% (SE: 6.5). Het verschil tussen groepen was -49.0% (SE: 8.0, P <0.0001).

• De gemiddelde absolute verlaging van LDL-c in patiënten die evinacumab ontvingen was 132 mg/dL.

• De studie vergeleek vervolgens patiënten met een zeer minimale residuele LDL-receptoractiviteit die niet reageren op PCSK9-remmertherapie (null/null), met patiënten met enige residuele LDL-receptorfunctie (niet null/null). Deze studie toonde aan dat de verlaging van LDL-c met evinacumab zeer vergelijkbaar was bij null/null-patiënten en niet-null/null-patiënten.

• Veiligheidsresultaten lieten zien dat tijdens de behandeling nadelige events voorkwamen bij 81.0% van de patiënten in de placebogroep en bij 65.9% van de patiënten in de evinacumab-groep. In de evinacumab-groep kwamen tevens twee ernstige nadelige events voor, maar beide werden niet beschouwd als gerelateerd aan evinacumab. Geen van de nadelige events resulteerde in overlijden of stoppen van de behandeling met evinacumab.

Conclusie

Deze studie toonde aan dat evinacumab LDL-c significant verlaagt bij patiënten met HoFH, ongeacht LDL-receptorfunctie. Bovendien werd evinacumab over het algemeen goed verdragen. Evinacumab kan daarom een effectieve behandelingsoptie zijn voor HoFH patiënten die hoge LDL-c niveaus hebben ondanks dat ze meerdere lipidenverlagende middelen gebruiken. De veiligheid van evinacumab op de lange termijn zal verder worden onderzocht in de open-label behandelperiode van de trial.

Discussie

De discussant Eileen Handberg, PhD (Gainesville, FL, VS) vond de resultaten indrukwekkend die lieten zien dat evinacumab LDL-c snel verlaagt bij patiënten die niet reageren op PCSK9-remmers en dat deze verlaagde LDL-c waarden in de loop van de therapie behouden bleven. Informatie over het effect van evinacumab bij patiënten met verschillende genotypen is erg belangrijk om dit veld vooruit te helpen, volgens Handberg. Ze zei verder dat de veiligheid op de lange termijn van het bestudeerde geneesmiddel buitengewoon belangrijk is, omdat deze patiënten levenslang medicatie zullen moeten gebruiken. In toekomstige studies zou het interessant en belangrijk zijn om te onderzoeken of evinacumab ook zou kunnen werken als een op zichzelf staande therapie, in plaats van als toevoeging aan andere lipidenverlagende therapieën.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de ACC.20–

Bekijk de video over deze studie