PCSK9-remmer vermindert risico op VTE, vooral bij patiënten met een hoog genetisch risico

Performance of a genetic risk score to identify risk of venous thromboembolism and benefit from evolocumab therapy

Gepresenteerd op ACC.20 door Nicholas Marston, MD (Boston, MA, VS)

Introductie en methoden

Veneuze trombo-embolie (VTE) is een belangrijke oorzaak van CV morbiditeit en mortaliteit met een bekende genetische bijdrage. Onlangs is een 297-SNP genetische risicoscore ontwikkeld voor risico op VTE in de algemene populatie. Het is onduidelijk of deze genetische risicoscore voor VTE ook voorspellend is voor patiënten met cardiometabole ziekte.

Verder is aangetoond dat statinetherapie het risico op VTE kan verminderen. Deze afname van het risico op VTE wordt niet veroorzaakt door verlaging van lipiden, maar door pleiotrope effecten van statines, waaronder antitrombotische en ontstekingsremmende eigenschappen. Het is niet bekend of PCSK9-remmers ook het risico op VTE kunnen verminderen.

Een meta-analyse op patiëntniveau van 31,669 patiënten van de FOURIER, PEGASUS-TIMI 54 en SAVOR-TIMI 53 trials werd uitgevoerd om de voorspellende waarde van de genetische risicoscore voor VTE in patiënten met cardiometabole ziekte te evalueren. Vervolgens werd het effect van de PCSK9-remmer evolocumab in de FOURIER trial geanalyseerd en een meta-analyse op samenvattingsniveau van FOURIER en ODYSSEY OUTCOMES data werd uitgevoerd om te bepalen of PCSK9-remmers het risico op VTE verminderen. Als laatste hebben de auteurs getest of patiënten met een hoger genetisch risico op VTE een groter behandelvoordeel met PCSK9-remmers hebben.

De 297-SNP genetische risicoscore die in dit onderzoek werd gebruikt, was afkomstig van de UK biobank. De genetische risicoscore werd voor elke patiënt berekend met behulp van de genotype-dosering voor elk allel, vermenigvuldigd met het gewicht en vervolgens opgeteld voor alle varianten. Patiënten werden gestratificeerd in drie genetische risicocategorieën op basis van tertielen.

Belangrijkste resultaten

• De incidentie van VTE gedurende een follow-upperiode van 3 jaar toonde de hoogste incidentie bij patiënten met een hoog genetisch risico, gevolgd door patiënten met een gemiddeld risico en de laagste incidentie van VTE werd gezien bij patiënten met een laag genetisch risico (P-trend <0.0001).
• Een vergelijkbare risicogradiënt voor VTE werd aangetoond in gecorrigeerde HR's over tertielen (aHR 2.36, P<0.0001 voor hoog genetisch risico; aHR 1.73, P=0.006 voor gemiddeld genetisch risico; beide vergeleken met laag genetisch risico).
• De HR voor VTE met evolocumab was 0.71 vergeleken met placebo in de FOURIER trial (95%CI 0.50-1.00, P=0.05). In het eerste jaar werd geen effect van de behandeling met evolocumab aangetoond (HR 0.96, 95%CI 0.57-1.62, P=0.89). Na één jaar werd echter wel een afname van het risico op VTE waargenomen in de evolocumab-groep in vergelijking met de placebogroep (HR=0.54, 95%CI 0.33-0.88, P= 0.014).
• Effecten van PCSK9-remmers op het risico op VTE die waargenomen werden voor evolocumab (HR 0.71, 95%CI 0.50-1.00, P=0.05) in de FOURIER trial waren vergelijkbaar met die gevonden voor alirocumab (HR 0.67, 95%CI 0.44-1.01, P=0.06) in de ODYSSEY OUTCOMES trial, beide vergeleken met placebo. Een meta-analyse van deze twee trials toonde een relatieve risicoreductie van 31% op VTE met PCSK9-remmers (HR 0.69, 95%CI 0.53-0.90, P=0.007).
• Patiënten met een hoog genetisch risico (hoogste tertiel) die evolocumab kregen, hadden een relatieve risicoreductie van 55% op VTE in vergelijking met diegenen die placebo ontvingen (HR 0.45, 95%CI 0.21-0.95, ARR 0.7%). Patiënten zonder hoog genetisch risico (laagste twee tertielen) hadden geen voordeel bij behandeling met evolocumab in vergelijking met placebo (HR 1.20, 95%CI 0.66-2.2, ARR -0.1%).

Conclusie

Deze studie toonde aan dat een genetische risicoscore voor VTE het risico op VTE voorspelt in patiënten met cardiometabole ziekte. Een meta-analyse van FOURIER en ODYSSEY OUTCOMES data toonde aan dat PCSK9-remmers het risico op VTE events verminderen. Behandeling met evolocumab verminderde het risico op VTE bij patiënten met een hoog genetisch risico (hoogste tertiel) vergeleken met placebo, terwijl er geen verschil in behandeleffect tussen evolocumab en placebo werd waargenomen bij patiënten zonder een hoog genetisch risico (laagste twee tertielen).

-Onze verslaglegging van ACC.20 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres–

De resultaten werden tegelijkertijd gepubliceerd in Circulation