PCSK9 siRNA heeft geen invloed op ontstekings- of hematologische parameters
Inclisiran, een siRNA tegen PCSK9, had geen nadelige effecten op ontstekingsparameters, ontstekingsactivatie of hoeveelheid bloedplaatjes. Er traden geen klinische immunogeniciteit-gerelateerde AEs op.
Effect of inclisiran, the siRNA against PCSK9, on platelets, immune cells and immunological biomarkers - a pre-specified analysis from ORION-1Literatuur - Landmesser U, Haghikia A, Leiter LA et al., - Cardiovasc Res. 2020. doi: 10.1093/cvr/cvaa077.
Inleiding en methoden
De ORION-1 trial liet zien dat behandeling met inclisiran, een RNA-therapie die PCSK9 verlaagt, LDL-c verlaagde met langdurig effect bij patiënten met hoog CV risico [1]. Eerdere studies met vroegere RNA-therapieën lieten mogelijke nadelige effecten zien, waaronder trombocytopenie [2], activering van het immuunsysteem en upregulatie van pro-inflammatoire cytokinen [3, 4].
De huidige studie was een vooraf gespecificeerde veiligheidsanalyse van de ORION-1 trial die de effecten evalueerde van behandeling met inclisiran op ontstekings- en hematologische parameters bij patiënten (n=501) met hoog CV risico en verhoogd LDL-c. Ook werd er gerapporteerd over een analyse van immunogeniciteit, namelijk het vormen van anti-geneesmiddel-antilichamen (ADA's) in >6000 serummonsters. De ORION-1 trial was onderdeel van een onderzoeksprogramma naar RNA-therapie bij mensen [1], en includeerde patiënten met ASCVD (LDL-c >1,8 mmol/L) en patiënten met risicofactoren vergelijkbaar met ASCVD (LDL-c >2,5 mmol/L) op maximaal verdaagbare statinetherapie. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar een enkele dosis (n=252) inclisiran-natrium van 200 mg, 300 mg, 500 mg of placebo op dag 1, of twee doses (n=248) inclisiran-natrium van 100 mg, 200 mg, 300 mg of placebo op dag 1 en op dag 90. Primair eindpunt van de ORION-1 trial was percentage verandering in LDL-c van baseline tot dag 180.
Eindpunten van de huidige analyse waren effecten van inclisiran op veranderingen in TNF-α en IL-6, veranderingen in het aantal monocyten, lymfocyten en bloedplaatjes, en vorming van antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA's) van baseline tot dag 180.
Belangrijkste resultaten
- Vergeleken met placebo had inclisiran, in alle doseringsgroepen, over het algemeen geen significant effect op het aantal bloedplaatjes, leukocyten, monocyten of neutrofielen.
- Vergeleken met placebo had inclisiran, in alle doseringsgroepen, geen significant effect op TNF-α- of IL-6-waarden.
- In totaal werden 6068 serummonsters verzameld, waarvan 65 serummonsters bij 39 patiënten die geïdentificeerd werden als potentieel positief voor antilichamen gericht tegen inclisiran.
- Er traden geen immuunsysteem-gerelateerde AE’s op in de enkele dosis-groepen met inclisiran of placebo. In de twee doses-groep traden twee AE’s op bij twee patiënten (3,2%) die placebo kregen, namelijk allergie voor een geleedpotige steek en geneesmiddel-overgevoeligheid, en twee AE’s traden op bij twee patiënten (1,1%) op inclisiran, beide door seizoensgebonden allergie.
Conclusie
In deze vooraf gespecificeerde analyse van de ORION-1 trial werden geen significante effecten gevonden van 6 maanden behandeling met inclisiran op ontstekingsparameters, aantal bloedplaatjes of klinische immunogeniciteit-gerelateerde AE’s bij patiënten met hoog CV risico en verhoogd LDL-c. Deze resultaten suggereren dat inclisiran-behandeling van deze patiënten veilig is.
Referenties
1. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, Kallend D, Dufour R, Karakas M, Hall T, Troquay RPT, Turner T, Visseren FLJ, Wijngaard P, Wright RS, Kastelein JJP. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2017;376:1430-1440.
2. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, Planté- Bordeneuve V, Barroso FA, Merlini G, Obici L, Scheinberg M, Brannagan TH, Litchy WJ, Whelan C, Drachman BM, Adams D, Heitner SB, Conceição I, Schmidt HH, Vita G, Campistol JM, Gamez J, Gorevic PD, Gane E, Shah AM, Solomon SD, Monia BP, Hughes SG, Kwoh TJ, McEvoy BW, et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018;379:22-31.
3. Sioud M. Induction of inflammatory cytokines and interferon responses by double-stranded and single-stranded siRNAs is sequence-dependent and requires endosomal localization. J Mol Biol 2005;348:1079-90.
4. Meng Z, Lu M. RNA interference-induced innate immunity, off-target effect, or immune adjuvant? Front Immunol 2017;8:331.