PCSK9 siRNA heeft geen invloed op ontstekings- of hematologische parameters
Effect of inclisiran, the siRNA against PCSK9, on platelets, immune cells and immunological biomarkers - a pre-specified analysis from ORION-1
Literatuur - Landmesser U, Haghikia A, Leiter LA et al., - Cardiovasc Res. 2020. doi: 10.1093/cvr/cvaa077.Inleiding en methoden
De ORION-1 trial liet zien dat behandeling met inclisiran, een RNA-therapie die PCSK9 verlaagt, LDL-c verlaagde met langdurig effect bij patiënten met hoog CV risico [1]. Eerdere studies met vroegere RNA-therapieën lieten mogelijke nadelige effecten zien, waaronder trombocytopenie [2], activering van het immuunsysteem en upregulatie van pro-inflammatoire cytokinen [3, 4].
De huidige studie was een vooraf gespecificeerde veiligheidsanalyse van de ORION-1 trial die de effecten evalueerde van behandeling met inclisiran op ontstekings- en hematologische parameters bij patiënten (n=501) met hoog CV risico en verhoogd LDL-c. Ook werd er gerapporteerd over een analyse van immunogeniciteit, namelijk het vormen van anti-geneesmiddel-antilichamen (ADA's) in >6000 serummonsters. De ORION-1 trial was onderdeel van een onderzoeksprogramma naar RNA-therapie bij mensen [1], en includeerde patiënten met ASCVD (LDL-c >1,8 mmol/L) en patiënten met risicofactoren vergelijkbaar met ASCVD (LDL-c >2,5 mmol/L) op maximaal verdaagbare statinetherapie. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar een enkele dosis (n=252) inclisiran-natrium van 200 mg, 300 mg, 500 mg of placebo op dag 1, of twee doses (n=248) inclisiran-natrium van 100 mg, 200 mg, 300 mg of placebo op dag 1 en op dag 90. Primair eindpunt van de ORION-1 trial was percentage verandering in LDL-c van baseline tot dag 180.
Eindpunten van de huidige analyse waren effecten van inclisiran op veranderingen in TNF-α en IL-6, veranderingen in het aantal monocyten, lymfocyten en bloedplaatjes, en vorming van antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA's) van baseline tot dag 180.
Belangrijkste resultaten
- Vergeleken met placebo had inclisiran, in alle doseringsgroepen, over het algemeen geen significant effect op het aantal bloedplaatjes, leukocyten, monocyten of neutrofielen.
- Vergeleken met placebo had inclisiran, in alle doseringsgroepen, geen significant effect op TNF-α- of IL-6-waarden.
- In totaal werden 6068 serummonsters verzameld, waarvan 65 serummonsters bij 39 patiënten die geïdentificeerd werden als potentieel positief voor antilichamen gericht tegen inclisiran.
- Er traden geen immuunsysteem-gerelateerde AE’s op in de enkele dosis-groepen met inclisiran of placebo. In de twee doses-groep traden twee AE’s op bij twee patiënten (3,2%) die placebo kregen, namelijk allergie voor een geleedpotige steek en geneesmiddel-overgevoeligheid, en twee AE’s traden op bij twee patiënten (1,1%) op inclisiran, beide door seizoensgebonden allergie.
Conclusie
In deze vooraf gespecificeerde analyse van de ORION-1 trial werden geen significante effecten gevonden van 6 maanden behandeling met inclisiran op ontstekingsparameters, aantal bloedplaatjes of klinische immunogeniciteit-gerelateerde AE’s bij patiënten met hoog CV risico en verhoogd LDL-c. Deze resultaten suggereren dat inclisiran-behandeling van deze patiënten veilig is.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: