Triglyceride-rijk lipoproteïne-cholesterol en small dense LDL-c verschillend geassocieerd met toekomstige CV events
Verhoogde TRL-c-niveaus waren geassocieerd met een verhoogd risico op MI en PAD bij vrouwen, terwijl hoge sdLDL-c-niveaus geassocieerd waren met een verhoogd risico op alleen MI.
Triglyceride-Rich Lipoprotein Cholesterol, Small Dense LDL Cholesterol, and Incident Cardiovascular DiseaseLiteratuur - Duran EK, Aday AW, Cook NR et al., - J Am Coll Cardiol. 2020. doi: 10.1016/j.jacc.2020.02.059.
Introductie en methoden
Verlaging van LDL-c heeft een ongeëvenaard voordeel voor de preventie van atherosclerose [1,2]. Desalniettemin blijft de identificatie van andere lipide-targets die verantwoordelijk kunnen zijn voor het residuele atherosclerotische risico een prioriteit [3]. Eerdere studies hebben sterke associaties aangetoond tussen triglyceride-rijk lipoproteïne-cholesterol (TRL-c) en small dense LDL-c (sdLDL-c) en coronaire hartziekte (CHD) [3-9]. Prospectieve data voor TRL-C en sdLDL-C zijn echter schaars voor beroerte en afwezig voor perifeer vaatlijden (PAD) [10-12]. Deze case-cohortstudie evalueerde of TRL-c en sdLDL-c atherogeen zijn in verschillende vaatbedden bij gezonde deelnemers in de Womens Health Study (WHS).
De WHS is een voltooide gerandomiseerde studie met aspirine en vitamine E in de primaire preventie van CVD en kanker bij 39,876 vrouwen van 54 jaar of ouder [13,14]. Van 27,552 deelnemers waren bloedmonsters beschikbaar. De studie startte in 1992 en werd in 2004 afgerond, waarna vrouwen werden uitgenodigd om deel te nemen aan observationele follow-up. Deelnemers werden continu gevolgd voor het optreden van incident myocardinfarct (MI), ischemische beroerte (IS), CV sterfte en PAD tijdens een follow-upperiode van 15.7 jaar. De studiepopulatie van de huidige studie bestond uit 480 vrouwen met incidente totale CVD (n- coronaire en cerebrovasculaire aandoeningen [CCVD] = 380, nPAD = 114) en een subgroep van 496 vrouwen gematcht naar leeftijd en rookstatus. Risicoassociaties werden geëvalueerd voor de samengestelde uitkomst van totale CVD (MI, IS, PAD en CV sterfte), een samengestelde uitkomst van CCVD (gedefinieerd als MI, IS of CV sterfte) en individuele uitkomsten (MI, IS of PAD).
Belangrijkste resultaten
- Hoge TRL-c-niveaus (in kwartiel [Q] 4) waren geassocieerd met een verhoogd risico op totale CVD, CCVD, MI en PAD na correctie voor CVD risicofactoren, totaal LDL-C op baseline en hsCRP, vergeleken met TRL-c-niveaus in Q1 (totale CVD: HR 1.87, 95%CI 1.14-3.06, P=0.013; CCVD: HR 1.79, 95%CI 1.04-3.07, P=0.036; MI: HR 3.05, 95%CI 1.46-6.39, P=0.002; PAD: HR 2.58 95%CI 1.18-5.63, P=0.019). Er werd geen significante associatie gevonden voor IS.
- De gecorrigeerde HR's voor totale CVD en CCVD met verhoogde sdLDL-c-niveaus (in Q4) waren respectievelijk 1.67 (95%CI 0.95-2.95, P=0.025) en 1.82 (95%CI 0.97-3.39, P=0.021). Deze HR's leken voornamelijk te worden veroorzaakt door een verhoogd risico op MI (gecorrigeerde HR 3.71, 95%CI 1.59-8.63, P<0.001). Er werden geen significante associaties gevonden voor SI en PAD.
- Associatiepatronen voor TRL-c en sdLDL-c waren vergelijkbaar bij evaluatie op continue schaal.
- Associaties tussen TRL-c en CV events waren ook consistent wanneer gestratificeerd werd naar apolipoproteïne B-niveaus (<100 mg/dl of ≥ 100 mg/dl).
Conclusie
Verhoogde TRL-c-niveaus waren geassocieerd met een verhoogd risico op MI en PAD, zelfs bij personen met klinisch normale apolipoproteïne B-niveaus. Verhoogde sdLDL-c-niveaus waren geassocieerd met een verhoogd risico op MI. Deze bevindingen zijn relevant voor het begrijpen van residueel CV risico en voor het vinden van nieuwe behandeltargets voor de preventie van atherosclerose.
Redactioneel commentaar
In hun redactionele commentaar [15] beschrijven Watts en Chan dat verschillende observationele studies hebben aangetoond dat TRL’s CVD events voorspellen onafhankelijk van LDL-C. Mendeliaanse randomisatiestudies hebben de causale rol van TRL's bevestigd [16-18]. Onafhankelijke effecten van sdLDL op CVD events werden gerapporteerd [19], maar niet zo overtuigend als voor TRL's [16]. De huidige studie toonde een verband aan tussen TRL-c, maar niet sdLDL-c, en PAD. TRL's kunnen een grotere lipotoxiciteit en sub-endotheliale retentie hebben die ontstekingsreacties veroorzaken [16,20], wat de sterkere associatie van TRL-c met PAD zou kunnen verklaren. Recent bewijs suggereert echter dat alle apoB-bevattende lipoproteïnen in dezelfde mate atherogeen zijn [16,21,22].
LDL, TRL en apoB zijn nauw aan elkaar gecorreleerd. Dit maakt het erg lastig om de onafhankelijke bijdrage van elke blootstelling aan CVD uitkomsten statistisch te bepalen. Dit probleem wordt niet overwonnen door het design van de huidige studie. Bovendien beperkte de huidige studie zich tot primaire preventie in vrouwen. Verdere studies zijn nodig om te bevestigen of vergelijkbare bevindingen van toepassing zijn op mannen en mensen van verschillende etnische groepen. Voorspellende studies bij hoog-risico patiënten op optimale standaardzorg zijn in het bijzonder relevant, aldus Watts en Chan.
Hypertriglyceridemie, non-HDL-C en apoB kunnen nuttige maten zijn bij risicobeoordelingen, bijvoorbeeld bij de beslissing om een statine te starten (bij patiënten met een borderline of gemiddeld risico), of bij de beslissing of andere therapieën moeten worden toegevoegd aan maximaal getolereerde statines (bij patiënten met een hoog risico). Non-HDL-c en apoB zijn voorgesteld als behandeltargets, secundair aan LDL-c [23,24]. Op dit moment is er echter geen hard bewijs dat behandelingen gericht op TRL-c-, apoB- of LDL-deeltjes, naast verlaging van LDL-c, specifiek CVD events of zorguitgaven verminderen [24-26]. De voordelen van TRL-c- en sdLDL-c-metingen moeten volgens de auteurs niet alleen worden aangetoond in observationele studies, maar ook in interventiestudies. In een bredere context moeten verschillende determinanten van het residuele ASCVD risico in ogenschouw worden genomen, zoals leeftijd, familiegeschiedenis, roken, hypertensie en diabetes. Verder zijn het gebruik van biomarkers voor ontsteking, coagulatie, plaatjesfunctie en oxidatieve stress, evenals genetische indices ook relevant in de context van precisiegeneeskunde [27-29].
Referenties
1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/ AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines [published correction in J Am Coll Cardiol 2019;73:3237–41]. J Am Coll Cardiol 2019;73:e285–350.
2. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al., for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–81.
3. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease [published correction in J Am Coll Cardiol 2019;73:987–8]. J Am Coll Cardiol 2013;61:427–36.
4. Varbo A, Benn M, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol as a cause of ischemic heart disease: evidence, definition, measurement, atherogenicity, high risk patients, and present and future treatment. Pharmacol Ther 2014;141:358–67.
5. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated remnant cholesterol causes both low-grade inflammation and ischemic heart disease, whereas elevated low-density lipoprotein cholesterol causes ischemic heart disease without inflammation. Circulation 2013;128: 1298–309.
6. Varbo A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Extreme nonfasting remnant cholesterol vs extreme LDL cholesterol as contributors to cardiovascular disease and all-cause mortality in 90000 individuals from the general population. Clin Chem 2015;61:533–43.
7. Varbo A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol and ischemic heart disease. Curr Opin Lipidol 2014;25:266–73.
8. Hoogeveen RC, Gaubatz JW, Sun W, et al. Small dense low-density lipoprotein-cholesterol concentrations predict risk for coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34:1069–77.
9. Varbo A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol and myocardial infarction in normal weight, overweight, and obese individuals from the copenhagen general population study. Clin Chem 2018;64:219–30.
10. Varbo A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol and risk of ischemic stroke in 112,512 individuals from the general population. Ann Neurol 2019;85:550–9.
11. Saeed A, Feofanova EV, Yu B, et al. Remnantlike particle cholesterol, low-density lipoprotein triglycerides, and incident cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2018;72:156–69.
12. Vallejo-Vaz AJ, Fayyad R, Boekholdt SM, et al. Triglyceride-rich lipoprotein cholesterol and risk of cardiovascular events among patients receiving statin therapy in the TNT Trial. Circulation 2018;138:770–81.
13. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293–304.
14. Lee IM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:56–65.
15. Watts GF, Chan DC. Atherogenic Dyslipoproteinemia and Management of ASCVD: Will New Indices Untie the Gordian Knot? J Am Coll Cardiol. 2020 May 5;75(17):2136-2139.
16. Varbo A, Nordestgaard BG. Remnant lipoproteins. Curr Opin Lipidol 2017;28:300–7.
17. Vallejo-Vaz AJ, Fayyad R, Boekholdt SM, et al. Triglyceride-rich lipoprotein cholesterol and risk of cardiovascular events among patients receiving statin therapy in the TNT trial. Circulation 2018; 138:770–81.
18. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, et al. Association of triglyceride-lowering LPL variants and LDL-C-lowering LDLR variants with risk of coronary heart disease. JAMA 2019;321:364–73.
19. Mora S, Otvos JD, Rifai N, Rosenson RS, Buring JE, Ridker PM. Lipoprotein particle profiles by nuclear magnetic resonance compared with standard lipids and apolipoproteins in predicting incident cardiovascular disease in women. Circulation 2009;119:931–9.
20. Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol 2016;27:473–83.
21. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B particles and cardiovascular disease: a narrative review. JAMA Cardiol 2019; 4:1287–95.
22. Marston NA, Giugliano RP, Im K, et al. Association between triglyceride lowering and reduction of cardiovascular risk across multiple lipid-lowering therapeutic classes: a systematic review and meta-regression analysis of randomized controlled trials. Circulation 2019;140:1308–17.
23. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol. J Am Coll Cardiol 2019;73:3168–309.
24. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–88.
25. Watts GF, Ooi EM, Chan DC. Demystifying the management of hypertriglyceridaemia. Nat Rev Cardiol 2013;10:648–61.
26. Langlois MR, Chapman MJ, Cobbaert C, et al. Quantifying atherogenic lipoproteins: current and future challenges in the era of personalized medicine and very low concentrations of LDL cholesterol. A consensus statement from EAS and EFLM. Clin Chem 2018;64:1006–33.
27. Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH, et al. Use of lipoprotein(a) in clinical practice: a biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol 2019;13:374–92.
28. Mora S, Wenger NK, Demicco DA, et al. Determinants of residual risk in secondary prevention patients treated with high- versus low-dose statin therapy: the Treating to New Targets (TNT) study. Circulation 2012;125: 1979–87.
29. Patel KV, Pandey A, de Lemos JA. Conceptual framework for addressing residual atherosclerotic cardiovascular disease risk in the era of precision medicine. Circulation 2018;137: 2551–3.