Coagulopathie bij patiënten met COVID-19

Het commentaarartikel van Levi et al. in The Lancet Hematology beschrijft kenmerken van coagulopathie bij patiënten met COVID-19, bespreekt de incidentie van trombo-embolische events en geeft aanbevelingen voor de behandeling van coagulopathie bij patiënten met ernstige COVID-19.

Stollingsafwijkingen bij COVID-19

Veel patiënten met ernstige COVID-19 vertonen stollingsafwijkingen en een aanzienlijk deel van de patiënten ontwikkelt veneuze en arteriële trombo-embolische complicaties [1,2]. Patiënten met COVID-19 en coagulopathie vertonen vaak een verhoogde D-dimeerconcentratie, een verlenging van de protrombinetijd en een bescheiden afname van het aantal bloedplaatjes.

Verschillende observationele studies hebben een verhoogde D-dimeerconcentratie aangetoond bij patiënten met COVID-19. Een verhoogd D-dimeer (>0.5 mg/L) werd gevonden bij 260 (46%) van 560 patiënten met COVID-19 [3]. In een ander onderzoek bij 183 COVID-19 patiënten werd een gemiddelde D-dimeerconcentratie van 2.12 mg/L (bereik 0.77-5.27) waargenomen bij niet-overlevenden, vergeleken met een concentratie van 0.61 mg/L (0.35-1.29) bij overlevenden [4]. Patiënten die op de IC werden opgenomen, hadden hogere mediane D-dimeerconcentraties (2.4 mg/L, IQR 0.6-14.4), vergeleken met patiënten die geen IC-zorg kregen (0.5 mg/L, 0.3-0.8) [5]. Een D-dimeerconcentratie >1 mg/L bij opname leidde tot een 18 keer hoger sterfterisico (95%CI 2.6-128.6, P=0.0033) [6].

Er werd een bescheiden verlenging van de protrombinetijd waargenomen bij patiënten met ernstige COVID-19 die stierven (15.6 s, bereik 14.4-16.3), vergeleken met patiënten die overleefden (13.6 s, 13.0-14.3) [4]. Wanneer de protrombinetijd wordt uitgedrukt als International Normalized Ratio (INR), worden deze kleine veranderingen mogelijk niet opgemerkt.

70-95% Van de patiënten met ernstige COVID-19 vertonen milde trombocytopenie (aantal bloedplaatjes<150 × 10^9 cellen/L). Slechts ~ 5% van de patiënten hebben echter een waarde <100 × 10^9 cellen/L [3,5]. Trombocytopenie bij COVID-19 wordt niet beschouwd als een belangrijke voorspeller van ziekteprogressie of nadelige uitkomst [2,5].

De combinatie van verhoogde D-dimeerconcentratie, verlenging van de protrombinetijd en trombocytopenie duidt op diffuse intravasale stolling (DIS). Het patroon van de laaggradige DIS in COVID-19 verschilt echter van DIS in sepsis [7]. De meeste COVID-19 patiënten hebben geen DIS volgens de DIS-score van de International Society on Thrombosis and Hemostasis [2,4].

Andere laboratoriumuitkomsten bij patiënten met COVID-19 die mogelijk relevant zijn voor coagulopathie zijn onder meer verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH) en hoge ferritineconcentraties bij sommige patiënten [6]. De gemiddelde fibrinogeenconcentraties liggen aan de bovengrenzen van normaal. Kort voor het overlijden werd echter een plotselinge daling van de plasmafibrinogeenconcentraties tot <1.0 g/L waargenomen [4]. Postmortale bevindingen toonden plaatjesrijke trombotische afzettingen in kleine bloedvaten.

Tromboserisico bij COVID-19

Stollingsafwijkingen die worden gevonden bij patiënten met ernstige COVID-19 suggereren de aanwezigheid van een hypercoaguleerbare toestand. Aanwezigheid van een hypercoaguleerbare toestand, samen met immobilisatie en vaatbeschadiging, kan het risico op trombo-embolische complicaties verhogen. Eerste cohortstudies bij patiënten met COVID-19 hebben een hoge incidentie van trombo-embolische complicaties aangetoond [8].

Een retrospectieve studie bij 449 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met COVID-19-geassocieerde coagulopathie toonde een lagere mortaliteit bij patiënten met coagulopathie die heparine kregen, vergeleken met patiënten die geen anticoagulantia kregen (40 van de 99 patiënten (40%) vs. 224 van de 350 patiënten (64%), P=0.029) in een subgroep van patiënten met een hoge -door sepsis geïnduceerde- coagulopathiescore [1]. Deze resultaten dienen echter voorzichtig geïnterpreteerd te worden, aangezien de conclusies in deze studie werden getrokken uit meerdere post-hoc- en subgroepanalyses, en patiënten niet werden gerandomiseerd om heparinebehandeling te krijgen. Een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie is nodig om de effectiviteit van anticoagulantia te onderzoeken bij patiënten met COVID-19-geassocieerde coagulopathie.

Behandeling van coagulopathie bij patiënten met ernstige COVID-19

Levi en collega’s stellen een diagnostische aanpak voor met herhaalde bepaling (elke 2-3 dagen) van D-dimeer, protrombinetijd en aantal bloedplaatjes. Bovendien stellen de auteurs voor dat alle patiënten die het ziekenhuis zijn opgenomen met COVID-19 profylactisch behandeld zouden moeten worden met LMWH, bij afwezigheid van medische contra-indicaties. Als LMWH niet beschikbaar is, kan ongefractioneerde heparine of fondaparinux worden overwogen. Behandeling met ongefractioneerde heparine vereist echter vaker injecties en het is onduidelijk of fondaparinux de veronderstelde ontstekingsremmende voordelen van heparine heeft. Patiënten met ernstige COVID-19 hebben mogelijk een hogere dosis tromboprofylaxe nodig dan doorgaans wordt gegeven vanwege hun hypercoaguleerbare toestand. Dit zal worden onderzocht in verschillende gerandomiseerde, gecontroleerde trials in meerdere centra.

Veneuze trombo-embolie moet deel uitmaken van de differentiële diagnose bij patiënten met hoge D-dimeerconcentraties en een plotselinge verslechtering van de ademhaling. Dit moet worden bevestigd door CT-angiografie of echografie van het veneuze systeem van de onderste ledematen. Als diagnostische tests niet mogelijk zijn bij patiënten met een sterk vermoeden van longembolie, kan therapeutische antistolling worden overwogen, vooral als er geen contra-indicaties en risicofactoren voor bloeding zijn. Andere therapeutische interventies (zoals toediening van andere anticoagulantia of ontstekingsremmende geneesmiddelen of plasma-uitwisseling) zijn experimenteel en mogen alleen worden overwogen in een gecontroleerde klinische trialsetting.

Referenties

Vind dit artikel online op Lancet Haematol.