Effect van genetisch gedreven NLRP3-inflammasoomactivatie op CAD en mortaliteit

Life-long genetically driven NLRP3 inflammasome activation associated with mortality: A genetic association study of >500,000 individuals

Gepresenteerd op het virtuele ERA-EDTA congres door Stefan Schunk (Homburg/Saar, Duitsland)

Introductie en methoden

Ontsteking speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van CKD en CKD-geassocieerde CVD. Het actieve NLRP3-inflammasoom splitst pro-cytokinen in hun biologisch actieve uitgescheiden vorm en is een belangrijke speler van het aangeboren immuunsysteem. Het NLRP3-inflammasoom kan worden geactiveerd door endogene mediatoren zoals lipoproteïnen. Onlangs is aangetoond dat ApoC3 menselijke monocyten activeert, wat leidt tot NLRP3-inflammasoomactivering en systemische ontsteking. Bij gehumaniseerde muizen veroorzaakt ApoC3 nierletsel en bevordert het CKD-geassocieerde CVD. Het doel van deze studie was om het effect van levenslange genetisch aangedreven NLRP3-inflammasoomactivering op het risico van coronaire hartziekte (CAD) en CV mortaliteit te onderzoeken.

De NLRP3-genlocus werd gescreend op single nucleotide polymorfismen (SNPs) met een plausibele biologische functie. Functionele validatie van de rs10754555 NLRP3-variant werd onderzocht in geïsoleerde menselijke monocyten. De associatie tussen de rs10754555 NLRP3-variant en het risico op CAD en mortaliteit werd onderzocht bij 3061 patiënten die coronaire angiografie ondergingen en die deelnamen aan het LURIC-onderzoek. Bevindingen over de associatie van de rs10754555 NLRP3-variant met mortaliteit werden gevalideerd bij 489,258 deelnemers van de UK Biobank-studie (algemene bevolking) en bij 39,755 deelnemers uit acht onafhankelijke studies (CV risicopopulaties).

Belangrijkste resultaten

• Als eerste werd de associatie tussen de rs10754555 NLRP3-variant en markers van systemische ontsteking beoordeeld. Zowel heterozygote als homozygote dragers van deze variant hadden significant hogere C-reactief proteïne- en serumamyloïde A-plasmaspiegels.

• Geïsoleerde menselijke monocyten van heterozygote en homozygote rs10754555 NLRP3-variantdragers vertoonden significant hogere NLRP3-mRNA-expressie en scheidden significant grotere hoeveelheden IL-1β uit, wat aangeeft dat de rs10754555 NLRP3-variant geassocieerd is met NLRP3-inflammasoomactivering.

• De rs10754555 NLRP3-variant was geassocieerd met de prevalentie van CAD, met een sterk leeftijdsafhankelijk effect. Homozygote rs10754555-dragers <60 jaar hadden een significant hoger risico op CAD in vergelijking met niet-dragers. De rs10754555 NLRP3-variant werd ook geassocieerd met mortaliteit door alle oorzaken en CV mortaliteit. Dit effect was sterker bij jongere proefpersonen.

• Validatie van deze bevindingen bij 483,258 deelnemers aan de UK Biobank-studie toonde aan dat homozygote rs10754555 NLRP3-dragers een significant hoger risico op CV mortaliteit hadden in vergelijking met niet-dragers.

• Een meta-analyse van trials met patiënten met prevalente CAD toonde aan dat de rs10754555 NLRP3-variant geassocieerd was met hogere CV mortaliteit.

Conclusies

De rs10754555 NLRP3-variant was geassocieerd met hogere C-reactief proteïne- en serumamyloïde A-plasmaspiegels, wat erop wijst dat deze SNP geassocieerd is met verhoogde systemische ontsteking. Homozygote rs10754555 NLRP3-dragers hadden een significant hoger risico op CV mortaliteit.

- Onze verslaglegging van ERA-EDTA 2020 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres-