Fase 2-dosisbepalingsstudie met PCSK9i bij kinderen en adolescenten met HeFH
PCSK9 inhibition with alirocumab in pediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: The ODYSSEY KIDS study
Literatuur - Daniels S, Caprio S, Chaudhari U et al., - J Clin Lipidol. 2020. doi: 10.1016/j.jacl.2020.03.001.Introductie en methoden
Heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) is een veel voorkomende genetische aandoening die wordt gekenmerkt door verhoogde LDL-c-niveaus en een verhoogd risico op CV events [1-3]. Het is aangetoond dat vroege initiatie van lipidenverlagende therapie effectief is bij het verminderen van surrogaatmarkers van CVD bij jongeren [4]. De PCSK9-remmer alirocumab verlaagt LDL-c bij volwassenen, maar is niet goedgekeurd bij kinderen en adolescenten [5-7]. Deze open-label studie evalueerde de effectiviteit, veiligheid en optimale dosering van alirocumab in een fase 2-studie (ODYSSEY KIDS) bij kinderen en adolescenten (8 tot 17 jaar) met HeFH.
In totaal werden 42 HeFH patiënten geïncludeerd. Deelnemers waren 8 tot 17 jaar oud (gemiddelde leeftijd 12.4 jaar), hadden een lichaamsgewicht (BW) ≥25 kg en LDL-c ≥130 mg/dL ondanks dat ze behandeld werden met optimale statine- of andere lipidenmodificerende therapieën (95% van de patiënten gebruikten een statine). Patiënten werden ingedeeld in 4 cohorten met verschillende doseringsschema's: cohort 1 (n=10): 30 mg (BW<50 kg) of 50 mg (BW ≥50 kg) alirocumab Q2W; cohort 2 (n=10): 40 mg (BW <50 kg) of 75 mg (BW ≥50 kg) Q2W; cohort 3 (n=11): 75 mg (BW <50 kg) of 150 mg (BW ≥50 kg) Q4W; cohort 4 (n=11): 150 mg (BW <50 kg) of 300 mg (BW ≥50 kg) Q4W.
Na een screeningperiode van maximaal 6 weken werden patiënten gedurende 8 weken behandeld met alirocumab (12 weken in cohort 4), gevolgd door een follow-upperiode van 6-8 weken in cohorten 1-3. Cohort 4 had geen follow-upperiode. Patiënten die de hoofdfase (open-label dosisbepalingsperiode [OLDFI]) met succes hebben doorlopen, konden meedoen aan de open-label extensie-fase (OLE). Na voltooiing van de eerste 3 cohorten werd het doseringsregime van cohort 2 geselecteerd voor de geplande fase 3 studie. Patiënten van cohort 1 tot en met 3 kregen tijdens de OLE-periode het doseringsregime van cohort 2. Patiënten in cohort 4 bleven tijdens de OLE-periode op hun initiële doseringsregime. Werkzaamheid en farmacokinetiek werden geanalyseerd vanaf baseline tot week 8 (OLDFI-periode). De veiligheid van de behandeling werd geanalyseerd in gecombineerde OLDFI- en OLE-perioden.
Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in LDL-c van baseline tot week 8. De veiligheidsanalyse was gebaseerd op bijwerkingen die tijdens de behandeling optraden (TEAE's).
Belangrijkste resultaten
- De grootste reducties in berekende LDL-c-spiegels werden gevonden in de cohorten waarin een hogere dosis gegeven werd (cohort 2 en 4). De gemiddelde procentuele veranderingen in LDL-c van baseline tot week 8 waren -21.2% (95%CI -37.4 tot -5.1) in cohort 1, -46.1% (95%CI -62.8 tot -29.4) in cohort 2, -7.8% (95%CI -23.2 tot 7.7) in cohort 3 en -44.5% (95%CI -60.0 tot -29.1) in cohort 4.
- De gemiddelde absolute veranderingen in de berekende LDL-c van baseline tot week 8 in cohort 1, 2, 3 en 4 waren respectievelijk -50.0 mg/dL (95%CI -75.1 tot -25.0), -75.2 mg/dL (95%CI -101.4 tot -48.9), -17.6 mg/dL (95%CI -41.5 tot -6.3), -77.9 mg/dL (95%CI -101.7 tot -54.0).
- Het percentage patiënten dat LDL-c-niveaus<130 mg/dL bereikte in week 8 was het hoogst in cohorten 2 en 4 (60.0% in cohort 1, 88.8% in cohort 2, 27.3% in cohort 3, 72.7% in cohort 4). Het percentage patiënten die LDL-c-niveaus <110 mg/dL bereikten in week 8 in cohorten 1, 2, 3 en 4 waren respectievelijk 0.0%, 76.8%, 18.2%, 72.7%.
- Non-HDL-c- en Apo B-niveaus namen in alle cohorten af van baseline tot week 8, met de grootste afname in cohorten 2 en 4 (gemiddelde % verandering in non-HDL-c: -20.1% in cohort 1, -42.2% in cohort 2, -6.4% in cohort 3, -42.0% in cohort 4; gemiddelde % verandering in Apo B: -21.2% in cohort 1, -38.6% in cohort 2, -7.3% in cohort 3, -38.2% in cohort 4 ). Lp(a) niveaus daalden ook in alle cohorten, met de grootste afname in cohorten 1 en 2 (gemiddelde % verandering in Lp(a): -14.4% in cohort 1, -14.5% in cohort 2, -2.3% in cohort 3, - 3.5% in cohort 4).
- Verlagingen van vrij PCSK9 en LDL-c waren dosisafhankelijk. Laagste gemiddelde niveaus van vrij PCSK9 werden waargenomen in cohorten 2 en 4 (gemiddelde niveaus van vrij PCSK9 in week 8: 91.8 ng/ml in cohort 1, 42.2 ng/ml in cohort 2, 104.4 ng/ml in cohort 3, 8.6 ng/ml in cohort 4).
- TEAE's werden gemeld bij 9 patiënten (90%) in cohort 1, 5 patiënten (50%) in cohort 2, 10 patiënten (91%) in cohort 3 en 7 patiënten (64%) in cohort 4. Er werden geen sterfgevallen of ernstige bijwerkingen gemeld. Twee patiënten stopten met de behandeling vanwege TEAE's van vermoeidheid en neutropenie; geen van beide voorvallen werd geacht verband te houden met de onderzochte behandeling. De meest voorkomende TEAE's waren nasofaryngitis (14%), infectie van de bovenste luchtwegen (12%), virale gastro-enteritis (12%) en diarree (12%).
Conclusie
Deze fase 2-dosisbepalende studie toonde aan dat PCSK9-remmer alirocumab LDL-c-niveaus verlaagde en over het algemeen goed werd verdragen door kinderen en adolescenten met HeFH. Verder onderzoek is echter vereist. De doseringsschema's die werden gebruikt in cohorten 2 (40 mg [BW<50 kg] of 75 mg [BW ≥ 50 kg] Q2W) en 4 (150 mg [BW <50 kg] of 300 mg [BW ≥ 50 kg] Q4W) werden geselecteerd voor verdere evaluatie in een fase 3-studie bij kinderen en adolescenten met HeFH.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: