Geen effect van oplosbare guanlylate cyclase stimulator op functionele capaciteit in HFpEF

Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study evaluating the safety and efficacy of the soluble guanylate cyclase stimulator praliciguat over 12 weeks in patients with heart failure with preserved ejection fraction (CAPACITY HFpEF)

HFA Discoveries 2020 webinar gepresenteerd door James Udelson (Boston, MA, VS)

Introductie en methoden

Er wordt geacht dat een tekort aan oplosbaar guanylate cyclase (sGC) een belangrijke rol speelt in de pathofysiologie van HFpEF, voornamelijk in patiënten met een metabool, inflammatoir fenotype.

Daarom pakt sGC stimulatie mogelijk meerdere aspecten van HFpEF pathofysiologie aan, waaronder hemodynamica en bloedtoevoer, myocardiale compliantie, microvasculaire inflammatie, fibrose, als ook effecten op nieren en skeletspieren.

Praliciguat is een sGC stimulator, dat resulteert in amplificatie van endogeen stikstofoxide-signalering. Preklinische data in een ratmodel van HFpEF toonde voordeel van praliciguat aan; het verlaagde NT-proBNP, verminderde cardiale en nierschade, en verminderde expressie van fibrose markers.

De CAPACITY HFpEF trial, een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, parallelgroep trial, evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van praliciguat na 12 weken in HFpEF patiënten. HFpEF patienten (EF ≥40%) werden gerandomiseerd naar 40 mg praliciguat (n=65) of placebo (n=78) voor een periode van 12 weken. Inclusiecriteria bestonden uit aanwezigheid van ≥2 condities geassocieerd met verlaagde NO signalering (diabetes/prediabetes, hypertensie, obesitas, oudere leeftijd (>70) om de trialpopulatie te verrijken met diegenen met een metabool, inflammatoir profiel. Verhoogde BNP/NT-proBNP waren geen inclusiecriteria. Primair werkzaamheidseindpunt was verandering in piek VO₂ (mL/kg/min) door cardiopulmonaire inspanningstesten (CPET) en primair veiligheidseindpunt was nadelige events ontstaan door behandeling.

Belangrijke resultaten

• LS gemiddelde verandering in piek VO₂ was 0.04 (--0.49 to 0.56) in de placebogroep en -0.26 (-0.83 tot 0.31) in de praliciguatgroep, wat niet resulteerde in een verschil tussen de groepen (LS gemiddelde verschil: -0.30 [-0.95-0.35], P=0.37).
• Secundaire eindpunten van 6-min loopafstand en KCCQ QoL scores waren niet verschillend tussen de 2 groepen. Ook werden er geen verschillen in NT-proBNP en troponineniveaus, en metingen van echocardiografie gezien.
• Er werden geen serieuze AEs gerapporteerd in de praliciguatgroep, maar bijna 10% van de patiënten in de praliciguatgroep hadden last van duizeligheid of hypotensie.

Conclusies

In HFpEF patienten die geselecteerd waren voor mogelijk verslechterde NO-sGC-cGMP signalering en meest waarschijnlijk zouden profiteren, had behandeling met de sGC stimulator praliciguat geen effect op functionele capaciteit gemeten door verandering in piek VO₂, in vergelijking met placebo. Bovendien waren symptomatische, functionele, echo- of biomarker-metingen niet veranderd na behandeling met praliciguat in vergelijking met placebo.

-Onze verslaglegging van HFA Discoveries is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het webinar -