Verhoogde Lp(a)-niveaus geassocieerd met verhoogd risico op MACE als hsCRP ≥2 mg/l
Verhoogde Lp(a)-niveaus waren geassocieerd met een hoger risico op MACE bij optimaal behandelde patiënten met een vaatziekte en die een hsCRP-niveau ≥2 mg/l hadden, maar niet bij patiënten met een hsCRP-niveau <2 mg/l.
Effect of C-Reactive Protein on Lipoprotein(a)-Associated Cardiovascular Risk in Optimally Treated Patients With High-Risk Vascular Disease: A Prespecified Secondary Analysis of the ACCELERATE TrialLiteratuur - Puri R, Nissen SE, Arsenault BJ et al., - JAMA Cardiol. 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2020.2413.
Introductie en methoden
Klinische onderzoeken in een vroege fase bij mensen hebben een substantiële verlaging van 70% tot 90% van circulerende lipoproteïne(a) (Lp(a)) niveaus aangetoond met antisense oligonucleotiden gericht tegen hepatocyten [1]. Het blijft echter onduidelijk welke patiënten het meest baat zouden hebben bij Lp(a)-verlagende therapieën [2,3]. Data uit translationeel en klinisch onderzoek suggereren een synergisme tussen systemische ontsteking en proatherosclerotische effecten van Lp(a) [4,5]. Deze verkennende post-hoc analyse van de ACCELERATE (Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition With Evacetrapib in Patients at a High Risk for Vascular Outcomes) trial onderzocht of systemische ontsteking het Lp(a)-gerelateerde CV risico kan moduleren bij optimaal behandelde patiënten met een vaatziekte.
ACCELERATE was een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebo-gecontroleerde fase 3-trial die 12,092 patiënten met een vaatziekte (ACS binnen de voorgaande 30-365 dagen, cerebrovasculaire atherosclerotische ziekte, perifeer vaatlijden of T2DM met coronaire hartziekte) randomiseerde naar behandeling met de cholesterylester transfer proteïne remmer evacetrapib of placebo, naast standaard medische therapie. De primaire effectiviteitsuitkomst was eerste optreden van een onderdeel van de samengestelde uitkomst van CV sterfte, MI, beroerte, coronaire revascularisatie of ziekenhuisopname voor onstabiele angina pectoris. Er werd een tussentijdse analyse naar de futiliteit uitgevoerd en uit data bleek dat evacetrapib noch voordeel noch schade opleverde. De studie werd daaropvolgend vroegtijdig stopgezet. De huidige analyse poolde de ACCELERATE-trialpopulatie en includeerde patiënten waarbij Lp(a)- en hoogsensitief C-reactieve proteïne (hsCRP)-niveaus gemeten waren tijdens follow-up (n=10,503).
Het primaire eindpunt van de huidige analyse was majeure nadelige CV events (MACE), gedefinieerd als CV sterfte, MI of beroerte. De mediane follow-upperiode was 28 maanden.
Belangrijkste resultaten
- hsCRP-niveaus van 2 mg/l of hoger waren in de totale populatie geassocieerd met een significant hoger risico op MACE, vergeleken met hsCRP-niveaus lager dan 2 mg/l na volledige multivariabele correctie (HR 1.59, 95%CI 1.37 -1.86, P <0.001).
- Lp(a)-niveaus (≥ mediaan vs.
- Er werd geen significante interactie tussen hogere Lp(a)-niveaus en het risico op MACE gevonden wanneer de hsCRP-niveaus tijdens de behandeling <2 mg/l waren.
- Als gekeken wordt naar de associatie tussen hsCRP en continue Lp(a)-niveaus met MACE in een volledig gecorrigeerd multivariabele model, werd een significante associatie gevonden tussen hsCRP en continue Lp(a)-waarden met MACE bij patiënten met hsCRP-niveaus ≥2 mg/l (HR 1.13, 95%CI 1.05-1.22, P=0.002). Er werd geen significante associatie gevonden tussen hsCRP en continue Lp(a)-waarden met MACE bij patiënten met hsCRP-niveaus <2 mg/L (HR 0.95, 95%CI 0.87-1.05, P=0.32). Er werd een significante interactie voor MACE tussen continue Lp(a)-waarden en hsCRP-dichotomie waargenomen (P=0.008 voor interactie).
- Toenemende kwintielen van Lp(a)-niveaus waren geassocieerd met een stapsgewijze hogere cumulatieve incidentie van MACE in de tijd bij patiënten met hsCRP-niveaus ≥2 mg/l (P<0.001 voor trend). Toenemende kwintielen van Lp(a)-niveaus waren niet geassocieerd met een hogere cumulatieve incidentie van MACE in de tijd bij patiënten met hsCRP-niveaus <2 mg/l (P=0.44 voor trend).
Conclusie
Deze verkennende post-hoc analyse van data van de ACCELERATE trial toonde een significante associatie tussen hogere Lp(a)-niveaus en MACE bij optimaal behandelde patiënten met een vaatziekte en met hsCRP-niveaus ≥2 mg/l. Er werd geen significante associatie gevonden tussen hogere Lp (a)-niveaus en risico op MACE bij patiënten met hsCRP-niveaus <2 mg/l.
Referenties
1. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet. 2016;388(10057):2239-2253. doi:10.1016/S0140-6736(16)31009-1
2. Burgess S, Ference BA, Staley JR, et al; European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition–Cardiovascular Disease (EPIC-CVD) Consortium. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(7):619-627. doi:10.1001/jamacardio.2018.1470
3. Lamina C, Kronenberg F; Lp(a)-GWASConsortium. Estimation of the required lipoprotein(a)-lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2019;4(6):575-579. doi:10.1001/jamacardio.2019.1041
4. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, et al. Oxidized phospholipids on lipoprotein(a) elicit arterial wall inflammation and an inflammatory monocyte response in humans. Circulation. 2016;134(8):611-624. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838
5. Naka KK, Bechlioullis A, Marini A, et al. Interleukin-1 genotypes modulate the long-term effect of lipoprotein(a) on cardiovascular events: the Ioannina Study. J Clin Lipidol. 2018;12(2):338-347. doi:10.1016/j.jacl.2017.12.004