Antisense tegen ANGPLT3 verlaagt TG en atherogene lipoproteïnen

Vupanorsen, an N-acetyl Galactosamide-conjugated Antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis and hypertriglyceridemia.

Gepresenteerd op het ESC Congress 2020 door Daniel Gaudet (Montreal, QC, Canada)

Introductie en methoden

ANGPTL3 in een remmer van lipoproteïne lipase (LPL) en endotheel lipase (EL) en wordt uitgescheiden door de lever. Loss-of-function mutaties in ANGPTL3 zijn geassocieerd met een fenotype genaamd familiare gecombineerde hypolipidemie en aangedane individuen hebben verlaagde triglyceride (TG) en triglyceride-rijke lipoproteïnen (TRL) niveaus, verlaagde plasma LDL partikel klaring, verhoogde insuline gevoeligheid en ongeveer 40% lager risico op CAD in vergelijking met non-carriers. Preklinische studies hebben laten zien dat verlaging van ANGPTL3 resulteert in een verminderde mate van atherosclerose.

Vupanorsen (AKCEA-ANGPTL3-LRx) is een antisense oligonucleotide gericht tegen hepatisch ANGPLT3 mRNA en een tweede generatie GalNAc3-geconjugeerd antisense oligonucleotide met verhoogde intracellulaire opname in hepatocyten, waardoor lagere dosering mogelijk is (in vergelijking met eerste generatie middelen).

Dit was een multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, doseringsreeks, fase 2 studie. Het includeerde T2DM patienten met hepatische steatose, en nuchtere TG niveaus >150 mg/dL. 105 Patienten warden geïncludeerd in 3 cohorten met verschillende doseringsstrategie en binnen de cohorten werden patiënten gerandomiseerd naar vupanorsen of placebo (ratio 3:1) voor een behandelperiode van 6 maanden. Primair eindpunt was gemiddeld percentueel verschil in nuchter TG van baseline tot 6 maanden in ieder cohort.

Belangrijkste resultaten

• TG least squares gemiddeld % verschil was 16% in de gepoolde placebogroep, -36% in de 40 mg Q4W groep (P=0.03), -53% in de 80 mg Q4W groep (P<0.0001), en -47% in de 20 mg QW groep (P=0.0009).
• Secundaire eindpunten van % verschil in ANGPTL3, TC, VLDL-c, nonHDL-c en ApoC-III waren significant groter in groepen die vupanorsen ontvingen in vergelijking met placebo.
• Er waren geen effecten vnv vupanorsen op glycemische regulatie of hepatische steatose markers.
• Reacties op plaats van injecties waren de meest voorkomende behandeling opkomende nadelige events (TEAEs). Percentage alle TEAEs was 59.3% in de gepoolde placebogroep en reikte van 73.1% tot 88.5% in de vuparnorsen groepen. TEAEs die resulteerden in stoppen met studiemedicatie gebeurde van 3.8% tot 11.5% in de vuparnosen groepen (geen in de placebogroep).
• Er waren geen effecten van vupanorsen op plaatjesaantallen, leverfunctiemarkers en nierfunctiemarkers in vergelijking met placebo.

Conclusies

Verlagen van ANGPLT3 niveaus met vupanorsen in T2DM patiënten met hepatisch steatose en milde hypertriglyceridemie resulteerde in reductie van plasma TG niveaus, als ook significante verlaging van andere apoB atherogene lipoproteïnen. Vupanorsen had een gunstig veiligheids- en tolereerbaarheids-profiel. De auteurs suggereren dat vupanorsen mogelijk een nieuwe strategie biedt voor reductie van residueel CV risico.

- Onze rapportage is gebaseerd op tijdens het ESC congres verstrekte informatie -