Ook een andere SGLT2i verlaagt risico op CV sterfte of HF ziekenhuisopname in HFrEF

Effect of Empagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction

Gepresenteerd op het ESC congres 2020 door: Milton Packer, MD (Dallas, TX, VS)

Introductie en methoden

De EMPEROR-Reduced trial (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction) evalueerde de effecten van de SGLT2i empagliflozine bij patiënten met HFrEF (LVEF ≤40%), met of zonder diabetes, die al geschikte behandeling voor HF ontvingen. De onderzoekspopulatie was verrijkt met HF patiënten met een verhoogd risico op een ernstig HF event. EMPEROR-Reduced was een dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde trial die werd uitgevoerd in 565 centra in 20 landen. In totaal werden 3730 patiënten gerandomiseerd in 1:1 ratio naar behandeling met ofwel empagliflozine 10 mg eenmaal daags ofwel placebo, in aanvulling op hun gebruikelijke therapie voor HF.

Het primaire eindpunt was de samenstelling van CV sterfte of HF ziekenhuisopname. Het eerste secundaire eindpunt was totale (eerste en recidiverende) ziekenhuisopnames voor HF en het tweede secundaire eindpunt was de snelheid van afname van de eGFR in de tijd. Een ander vooraf gespecificeerde uitkomst was een samengestelde nieruitkomst gedefinieerd als chronische dialyse of niertransplantatie of een aanhoudende vermindering van eGFR. De mediane follow-up was 18 maanden.

Belangrijkste resultaten

• De helft van de patiënten in de onderzoekspopulatie had diabetes, 73% had een LVEF ≤30%, 79% had een NT-pro-BNP ≥1000 pg/mL, 48% had een eGFR van <60 mL/min/1.73m², bijna 20% werd behandeld met een ARNI.
• Empagliflozine verlaagde het risico op het primaire samengestelde eindpunt van CV sterfte of HF ziekenhuisopname met 25% (HR 0.75, 95%CI 0.65-0.86, P<0.001). De afzonderlijke HR's voor het effect van empagliflozine op CV sterfte en eerste HF ziekenhuisopname waren respectievelijk 0.92 (95%CI 0.75-1.12) en 0.69 (95%CI 0.59-0.81).
• Het effect van empagliflozine op het primaire samengestelde eindpunt was consistent bij patiënten met en zonder diabetes op baseline.
• De HR voor de vergelijking tussen empagliflozine en placebo voor het primaire samengestelde eindpunt voor patiënten die op baseline behandeld werden met sacubitril-valsartan was 0.64 (95%CI 0.45-0.89), en 0.77 (95%CI 0.66-0.90) voor diegenen die niet behandeld werden met sacubitril-valsartan.
• Empagliflozine verminderde het risico op totale HF ziekenhuisopnames (HR 0.70, 95%CI 0.58-0.85, P<0.001).
• De snelheid van de afname van eGFR was langzamer in de empagliflozine-groep vergeleken met de placebogroep (-0.55 mL per minuut per 1.73 m² per jaar versus -2.28 ml per minuut per 1.73 m² per jaar), voor een verschil tussen de groepen van 1.73 ml per minuut per 1.73 m² per jaar (95%CI 1.10-2.37, P<0.001). Empagliflozine verminderde het risico op de samengestelde nieruitkomst met 50% (HR 0.50, 95%CI 0.32-0.77, P=0.0019).
• Ernstige nadelige events (SAE's) traden op bij 772 patiënten (41.4%) in de empagliflozine-groep en bij 896 patiënten (48.1%) in de placebogroep. SAE's gerelateerd aan hartaandoeningen kwamen voor bij 500 patiënten (26.8) in de empagliflozine-groep en bij 634 patiënten (34.0%) in de placebogroep. SAE's gerelateerd aan verslechtering van de nierfunctie traden op bij 59 patiënten (3.2%) in de empagliflozine-groep en bij 95 patiënten (5.1%) in de placebogroep. Ongecompliceerde infecties van de geslachtsorganen kwamen vaker voor in de empagliflozine-groep (31 patiënten [1.7%]) vergeleken met de placebogroep (12 patiënten [0.6%]).

Conclusie

De EMPEROR-Reduced trial toonde aan dat empagliflozine het gecombineerde risico op CV sterfte of HF ziekenhuisopname met 25% verminderde bij HFrEF patiënten met of zonder diabetes, vergeleken met placebo. Dit verschil was primair gerelateerd aan een risicoreductie van 31% op eerste HF ziekenhuisopname. Empagliflozine verminderde ook het risico op nadelige nieruitkomsten en vertraagde de snelheid van afname van de eGFR tijdens behandeling, vergeleken met placebo.

Discussie

Discussant Marco Metra, MD vergeleek de resultaten van de EMPEROR-Reduced trial met de resultaten van DAPA-HF die vorig jaar werden gepresenteerd. De huidige studie onderzocht de effecten van empagliflozine op CV en renale uitkomsten bij patiënten met HFrEF, terwijl DAPA-HF de effecten van dapagliflozine onderzocht. Als we kijken naar baseline-kenmerken, hadden patiënten in EMPEROR-Reduced ernstiger HF, zoals blijkt uit lagere LVEF waarden en hogere NT-proBNP levels in vergelijking met de waarden in patiënten in DAPA-HF. Patiënten in EMPEROR-Reduced hadden ook een lagere eGFR op baseline in vergelijking met patiënten in DAPA-HF. In DAPA-HF werd een relatief laag aantal events met betrekking tot nierdisfunctie gerapporteerd en werd er geen significant verschil tussen de dapagliflozine-groep en de placebogroep gevonden op het niereindpunt. De EMPEROR-Reduced trial toonde daarentegen een risicoverlaging van 50% op het samengestelde niereindpunt en een langzamere afname van eGFR in de empagliflozine-groep vergeleken met de placebogroep. In de EMPEROR-Reduced trial werden meer patiënten behandeld met een ARNI in vergelijking met de DAPA-HF trial. Vanwege het kleine aantal events werd er in DAPA-HF geen verschil gevonden op het primaire eindpunt tussen subgroepen van patiënten die werden behandeld met of zonder sabubitril/valsartan. EMPEROR-Reduced toonde daarentegen wel een grotere risicoverlaging op het primaire eindpunt met empagliflozine versus placebo bij patiënten die ook behandeld werden met sacubitril/valsartan vergeleken met diegenen die geen sacubitril/valsartan kregen. Een ander verschil tussen de twee studies was dat CV sterfte alleen significant was verminderd in DAPA-HF, maar niet in EMPEROR-Reduced. Metra benoemde drie mogelijke verklaringen voor deze bevinding. Een eerste mogelijke reden zou kunnen zijn dat er verschillen zijn tussen de twee SGLT2i. Er werd echter geen heterogeniteit gevonden in andere uitkomsten. Een tweede mogelijke verklaring zou verband kunnen houden met de verrijking van de onderzoekspopulatie met HF patiënten die een verhoogd risico hebben op een ernstige HF events in EMPEROR-Reduced. Het kan zijn dat de medicijnen minder effectief zijn bij gevorderd HF. Een laatste mogelijke verklaring zou kunnen zijn dat dit een toevallige bevinding is. Om dit te onderzoeken is een directe vergelijking tussen beide geneesmiddelen nodig. Metra beëindigde zijn discussie door te verwijzen naar een onlangs gepubliceerde cross-trial analyse die data van EMPHASIS-HF, PARADIGM-HF en DAPA-HF gebruikte om de voordelen te schatten van uitgebreide ziektemodificerende farmacologische therapie (ARNI, bètablokker (BB), MRA en SGLT2i) vs. conventionele therapie (ACEi of ARB en BB) bij HFrEF patiënten. Deze analyse toonde een HR van 0.38 voor de toegerekende behandelingseffecten van ARNI+BB+MRA+SGLT2i vs. ACEi/ARB+BB op het primaire samengestelde eindpunt van CV sterfte of eerste ziekenhuisopname voor HF. Artsen moeten deze boodschap in gedachten houden in de dagelijkse klinische praktijk, aldus Metra.

-Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het ESC congres-

De resultaten van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in N Engl J Med Bekijk een video van Milton Packer over deze trial