Verlaagd niveau van TG en atherogene lipoproteïnen met ApoC-III antisense oligonucleotide

Antisense Oligonucleotide Targeting Apolipoprotein C-III (AKCEA-APOCIII-LRx) to Lower Triglycerides and Atherogenic Lipoproteins in Patients with Hypertriglyceridemia and Cardiovascular DIsease Gepresenteerd op het ESC Congress 2020 door Jean-Claude Tardif (Montreal, QC, Canada)

Introductie en methoden

Hypertriglyceridemie is geassocieerd met verhoogd residueel CV risico in patienten die standaard lipideverlagende therapieën krijgen. Apolipoproteïne C-III (apoC-III) is een belangrijke regelaar van plasma triglyceride (TG) niveaus en triglyceride-rijk lipoproteïne (TRL) opname in hepatocyten door lipoproteïne-lipase (LDL) mechanismen. ApoC-III heeft ook LPL-onafhankelijke mechanismen en heeft mogelijk proatherogene effecten door het versterken van vaatwandinflammatie. Loss-of-function mutaties in apoC-III laten verlaagde niveaus van TG en TRL zien, en verhoogd HDL-c en ongeveer 40$ reductie van CVD in vergelijking met non-carriers. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat ApoC-III niveaus CV risico voorspellen.

Deze studie evalueerde AKCE-APOCIII-LRx, een antisense oligonucleotide gericht tegen hepatisch APOC3 mRNA. Dit middel is een tweede-generatie GalNAc3-geconjugeerd antisense oligonucleotide die resulteert in een verhoogde intracellulaire opname in hepatocyten (in vergelijking met eerste generatie antisense oligonucleotides), waardoor lagere dosering mogelijk is. Deze studie was een multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, dosisreeks, fase 2 studie. Patienten die in aanmerking kwamen hadden ofwel vastgesteld CVD of hadden hoog risico op CVD met nuchtere TG levels tussen ≥200 en ≤500 mg/dL. 114 Patiënten in 4 parallelle cohorten met verschillende doseringsstrategie werden gerandomiseerd naar AKCEA-APOCIII-LRx of placebo (ratio 4:1). Primair eindpunt was de gemiddelde percentueel verschil in nuchtere TG niveaus van baseline tot 6 maanden.

Belangrijkste resultaten

• Er waren dosis-gerelateerde significante verlagingen in TG niveaus in de AKCEA-APOCIII-LRx groepen in vergelijking met de gepoolde placebogroep (least squares gemiddelde % verschil in de 10 mg Q4W groep: -23%, P=0.004, in de 15 mg Q2W groep: -56%, P<0.0001, in de 10 mg QW groep: -60%, P<0.0001 en in de 50 mg Q4W groep: -60%, P<0.0001).
• % Patiënten die TG niveaus <150 mg/dL hadden na 6 maanden was 4% in de placebogroep, 14% in de 10 mg Q4W groep, P=0.26, 65% in de 15 mg Q2W groep, P<0.0001, 76% in de 10 mg QW groep, P<0.0001 en 91% in de 50 mg Q4W groep, P<0.0001.
• Secundaire eindpunten van % verschil in ApoC-III, VLDL-c, nonHDL-c toonden significante dosis-afhankelijke verlagingen met AKCEA-APOCIII-LRx in vergelijking met placebo als ook toename in HDL-c en ApoA1 met AKCEA-APOCIII-LRx in vergelijking met placebo.
• Percentage alle behandeling opkomende nadelige events (TEAEs) was 83.3% in de gepoolde placebogroep en verschilde van 77.3% tot 95.7% in de AKCEA-APOCIII-LRx behandelde groepen. TEAE die tot stoppen van studiemedicatie leidde was niet verschillend tussen placebo en AKCEA-APOCIII-LRx armen.
• Er waren geen klinische effecten op plaatjesaantallen, leverfunctie or nierfunctie van AKCEA-APOCIII-LRx.

Conclusies

Behandeling met AKCEA-APOCIII-LRx resulteerde in dosis-afhankelijke reductie van ApoC-III en TG niveaus, als ook afnames in VLDL-c, niet-HDL-c en toename in HDL-c, in vergelijking met placebo. De auteurs suggereren dat het richten op ApoC3 mRNA mogelijk residueel CV risico verlaagt in patiënten met hypertriglyceridemie.

- Onze rapportage is gebaseerd op tijdens het ESC congres verstrekte informatie -