Een tijdsafhankelijk model om klinisch voordeel met lipideverlagende therapieën te schatten

Introductie en methoden

Grote gerandomiseerde klinische trials (RCTs) hebben typisch een beperkte duur van enkele jaren en daarom is bewijsvoering van voordeel van LDL-c verlaging op de langere termijn beperkt. Bovendien worden niet alle populaties geïncludeerd in RCTs, zoals diabetespatiënten in een primaire setting. Voor deze doelen kan het nuttig zijn om een model te bouwen afgeleid van eerder trialbewijsvoering om verschillende scenario’s die niet in RCTs getest zijn te onderzoeken,

Er werd een model ontwikkeld met data van eerdere RCTs van lipideverlagende trial (LLTs, waaronder statines en niet-statine trials) voor een generaliseerbare bepaling van de impact van LDL-c verlaging op CV risicoreductie. Tijdsafhankelijk klinisch voordeel in RCTs met LLTs was de focus van de studie. Het model werd gevalideerd door het vergelijken van voorspellingen van het model met trial-gerapporteerde uitkomsten. Implicaties van LDL-c verlaging over langere (5-15 jaar) tijd in zowel primaire en secundaire settings werden onderzocht. Bovendien werd baseline risicoschattingen gemaakt met gebruik van dit model.

Gepubliceerde data van RCTs van LLTs (statines, ezetimibe, PCSK9 remmers en anacetrapib) met 1000 individuen en eindpunten gedefinieerd als MACE of mortaliteit [1-4] werden gebruikt om het model te bouwen. Exclusiecriteria waren open-label design, gerapporteerde data niet geschikt voor modelschatting, trials met speciale populaties en trials met bococizumab. Ook werden data van de Mendeliaanse randomisatie meta-analysis van Ference et al. [5] gebruikt als 1 studie en deze informeerden het model over een tijdsspan van 40 jaar.

Belangrijkste resultaten

• 22 RCTs werden geïncludeerd en omvatten primaire en secundaire preventie populaties met follow-ups van 0.3 tot 6.7 jaar. Indicatorvariabelen in het uiteindelijke model waren: individuele eindpunt types (niet-fatale MI, ischemische beroerte, CHD sterfte, onstabiele angina waarvoor ziekenhuisopname nodig was, en coronaire revascularisatie), LLT type en hoog baseline hsCRP niveau.
• De model bereikbaarheidsintervallen voor uitkomsten waren smaller dan trial-gerapporteerde bereikbaarheidsintervallen om de voorspelling gebaseerd was op informatie van alle 22 RCTs. Bijvoorbeeld, de gerapporteerde HR voor niet-fatale MI van de TNT trial was 0.78 (0.66-0.93) en de model-geschatte HR gebaseerd op TNT-specifieke LDL-c reductie en follow-up was 0.79 (0.75-0.83).
• Er was ook overeenkomst tussen gerapporteerde en voorspelde KM curves voor aantal samengestelde eindpunten voor trial-specifieke follow-up duren. Ook wanneer data van langere termijn (40 jaar) van de Mendeliaanse analyse van Ference et al. werd gebruikt.
• 15 van de 22 RCTs hadden beter voorspelling voor een trial-gerapporteerde 3-delige samenstelling van niet-fatale MI, ischemische beroerte en CHD sterfte met het tijdsafhankelijke model dan met 7 RCTs met CCT (Cholesterol Treatment Trialists’) schattingen.
• Er was een lichte afname in het presteren van het model in de recursieve 1-trial weglaten validatie analyse, gemeten door gemiddeld absoluut verschil van 6.4% vs.4.7% met het uiteindelijke model.
• Met gebruik van een algemeen geaccepteerde grens van NNT ≤50 (ARR ≥2%), zou deze grens worden bereikt met intensieve behandeling met hoge-intensiteit statine, ezetimibe en hoge dosis PCKS9 remmer in een standard recente ACS populatie met ≥ 2.0 jaar behandeling; in de stabiele ASCVD populatie met ≥4.7 jaar; in de diabetes primaire preventie populatie met ≥8.3 jaar; en in de primaire preventie populatie met ≥11.0 jaar.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op J Am Heart Assoc