ARNI vermindert nadelige nieruitkomsten en vertraagt nierfunctieverlies in HFpEF patiënten
Deze subanalyse van de PARAGON-HF trial liet zien dat sacubitril/valsartan in HFpEF patiënten het risico op nadelige nierevents verminderde en achteruitgang van nierfunctie vertraagde vergeleken met valsartan monotherapie.
Angiotensin-Neprilysin Inhibition and Renal Outcomes in Heart Failure with Preserved Ejection FractionLiteratuur - Mc Causland FR, Lefkowitz MP, Clagget B et al. - Circulation 2020, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047643.
Introductie en methoden
Chronische nierziekte (CKD) is een veel voorkomende comorbiditeit bij patiënten met hartfalen (HF) en is geassocieerd met een verhoogd risico op een ongunstig nierevent [1-3]. Remming van het renine-angiotensine systeem (RAS) in HF patiënten met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) verlaagt sterfte en vertraagt het traject van proteïnurische CKD in diabetes [4-6]. Echter laat RAS remming in HF patiënten met behouden ejectiefractie (HFpEF) geen vermindering zien in sterfte en ongunstige nierevent [7-10].
Sacubitril/valsartan, een angiotensine receptor neprilysine remmer (ARNI), liet zowel een vermindering in CV sterfte en ziekenhuisopname vanwege HF zien, alsook een vertraging in de afname van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) in HFrEF patiënten [11,12]. Een subanalyse van de fase 2 PARAMOUNT trial liet een vertraagd nierfunctieverlies zien in patiënten met sacubitril/valsartan ten opzichte van patiënten die alleen werden behandeld met valsartan in een kleine groep van HFpEF patiënten [13].
Deze studie rapporteert de vooraf gespecificeerde secundaire nieruitkomsten van de PARAGON-HF trial. De PARAGON-HF was een multicenter, dubbelblinde klinische trial van HFpEF patiënten met een hoge prevalentie van comorbiditeiten [14], die werden gerandomiseerd naar sacubitril/valsartan (n=2407) of alleen valsartan (n=2407). De nieruitkomst was een samenstelling van ≥50% afname in eGFR ten opzichte van baseline, eindstadium nierziekte (ESRD), of sterfte door nierziekte. Het verkennend eindpunt was het totale effect van de behandeling op eGFR afname in de tijd. Het effect van de behandeling op nieruitkomsten op basis van baseline nierfunctie werd vastgesteld door de twee groepen verder te verdelen naar ≥30 - <60 ml/min/1.73m2 en ≥60 ml/min/1.73m2. De gemiddelde baseline eGFR (±SD) was 63 (±19) ml/min/1.73m2. Totale follow-up tijd was 129 weken.
Belangrijkste resultaten
- Er vonden minder nadelige nieruitkomsten plaats in de sacubitril/valsartan (1.4%) groep vergeleken met de valsartan groep (2.7%) (HR 0.50, 95% CI: 0.33-0.77, P<0.001).
- De sacubitril/valsartan groep had een lagere incidentie van ≥50% afname in eGFR ten opzichte van baseline vergeleken met de valsartan groep, namelijk 1.1% behandeld met sacubitril/valsartan ten opzichte van 2.5% behandeld met valsartan (HR 0.44, 95% CI: 0.28-0.69). ESRD vond plaats in 0.3% van de patiënten die behandeld werden met sacubitril/valsartan vergeleken met 0.5% van de patiënten die behandeld werden met valsartan (HR 0.58, 95% CI: 0.23-1.47). Overlijden aan de gevolgen van nierfalen vond plaats in 2 patiënten; één patiënt in de sacubitril/valsartan groep en één in de valsartan groep.
- De afname van eGFR was langzamer in de sacubitril/valsartan groep (-2.0 ml/min/1.73 m2 per jaar [95%CI: 2.2 tot -1.9]) vergeleken met de valsartan groep ( 2.7 ml/min/1.73 m2 per jaar [95%CI: -2.8 tot -2.5]). Het gecorrigeerde verschil tussen de sacubitril/valsartan en valsartan groepen was 0.6 ml/min/1.73 m2 per jaar (95% CI: 0.4-0.9, P<0.001), en bleef 0.6 ml/min/1.73 m2 per jaar (95% CI: 0.3-0.8, P<0.001) wanneer een additionele correctie voor bloeddruk werd uitgevoerd.
- Het behandeleffect op nieruitkomsten verschilde niet tussen de twee baseline eGFR groepen (Pinteractie=0.92).
- Patiënten met baseline eGFR <60 ml/min/1.73 m2 behandeld met sacubitril/valsartan hadden, vergeleken met patiënten behandeld met valsartan, meer episodes van hypotensie, minder episodes van verhoogd serum creatinine (≥2 mg/dL). Patiënten met baseline eGFR ≥60 ml/min/1.73 in de sacubitril/valsartan groep hadden minder episodes van verhoogd creatinine of hyperkaliëmische events (≥6 mmol/L).
Conclusie
In deze vooraf gespecificeerde analyse van de PARAGON-HF trial hadden HFpEF patiënten die behandeld werden met sacubitril/valsartan minder nieruitkomsten en een vertraagde afname van eGFR ten opzichte van diegene die behandeld werden met valsartan. Deze uitkomsten waren onafhankelijk van baseline eGFR, wat erop wijst dat sacubitril/valsartan de achteruitgang van de nierfunctie in HFpEF patiënten vertraagt.
Referenties
1. Damman K, Valente MAE, Voors AA et al. Renal impairment, worsening renal function, and outcome in patients with heart failure: an updated meta-analysis. Eur Heart J. 2014;35:455–69.
2. Hillege HL, Nitsch D, Pfeffer MA et al. Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Investigators. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heart failure. Circulation. 2006;113:671–78.
3. Go AS, Yang J, Ackerson LM et al. Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure: the Anemia in Chronic Heart Failure: Outcomes and Resource Utilization (ANCHOR) Study. Circulation. 2006;113:2713–23.
4. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861–69.
5. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345:851–60.
6. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J et al. Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345:870–78.
7. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet Lond Engl. 2003;362:777–81.
8. Cleland JGF, Tendera M, Adamus J et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J. 2006;27:2338–45.
9. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2008;359:2456– 67.
10. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370:1383–92.
11. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371-993-1004
12. Damman K, Gori M, Claggett B et al. Renal Effects and Associated Outcomes During Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure. JACC Heart Fail. 2018;6:489–98.
13. Solomon SD, Zile M, Pieske B et al. Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet Lond Engl. 2012;380:1387–95.
14. Solomon SD, Rizkala AR, Lefkowitz MP et al. Baseline Characteristics of Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction in the PARAGON-HF Trial. Circ Heart Fail. 2018;11:e004962.