Introductie en methoden

Nauwkeuring cardiovasculaire (CV) risicobepaling voor primaire preventie is een uitdaging in asymptomatische personen met een risico op een nadelig CV event [1,2]. De huidige CV risicomodellen gebruiken traditionele risicofactoren, maar maken in veel situaties een onder- of overschatting van het risico [3,4]. Om de risico-inschattingen met de modellen te verbeteren kunnen er biomarkers worden toegevoegd, maar dat heeft tot op heden alleen geleid tot kleine verbeteringen in het voorspellen van uitkomsten. Hierdoor blijft een aanzienlijk gedeelte van de algemene bevolking tot hun eerste klinische manifestatie onopgemerkt.

Deze studie gebruikte high through-put proteomics gecombineerd met machine learning technieken om ’risico inschattingen voor CV events in de primaire preventie setting te onderzoeken. Het risicomodel dat gebaseerd is op plasma-eiwitmarkers werd vervolgens vergeleken met een traditioneel risicomodel en gevalideerd in een onafhankelijk, extern primair preventiecohort.

Het derivatiecohort was een nested case-control cohort uit de European Prospective Investigation (EPIC)-Norfolk prospectieve populatiestudie [5], gerekruteerd vanuit huisartsenpraktijken in de regio van Norfolk, VK. Van baseline data (tussen 1993 en 1997) werden 822 gezonde individuen geselecteerd. Gezond was gedefinieerd als een cohortdeelnemer zonder een voorgeschiedenis van CVD. In totaal werden 411 personen geselecteerd die een een acuut myocardinfarct (MI) ontwikkelden, dat resulteerde in een ziekenhuisopname of sterfte, tegelijk met 411 deelnemers die geen CVD ontwikkelden.

De Progressione della lesioni initmale Carotidea (PLIC) cohort [6] was een single-center, observationele, cross-sectionele, prospectieve studie van vrijwillige personen ten noorden van Milaan, die van 1998 tot 2000 werden geïncludeerd. De gemiddelde follow-up was 11 jaar. Er werden 702 personen voor het validatiecohort geselecteerd. Hiervan hadden 351 atherosclerose ontwikkeld, waaronder subklinische atherosclerose en 44 individuen met een CV event, en 351 gematchte controles. CV events werden gedefinieerd als coronaire hartziekte (MI, instabiele angina, coronaire revascularisatie of onopgemerkt ischemie) en/of cerebrovasculaire ziekte (ischemische beroerte en transient ischemische aanval).

De expressiewaarden van 333 unieke plasma-eiwitten gelinkt aan signaaltransductieroutes en/of risicofactoren betrokken bij atherogenese werden van de CV II-, CV III-, Cardiometabolische en Ontstekingspanels gemeten met behulp van de proximity extension assay technologie.

Verschillende machine learning modellen werden gemaakt. 1) Een klinisch risicomodel met traditionele risicofactoren zoals leeftijd, geslacht, BMI, roken, diabetes, SBP, antihypertensiva, totaal cholesterol, HDL-c, en triglyceridewaarden (parameters verkregen uit Framingham Risk Score, gepoolde cohortvergelijkingen, en SCORE), 2) een proteomics model met 50 voorspellende plasma-eiwitten, en 3) de eiwitparameters en klinisch risicoparameters gecombineerd. Stabiliteitsselectie met extreme gradiënt boosting werd voor de klinische en proteomics datasets gebruikt om de best voorspellende biomarkers te identificeren voor de korte termijn (~3 jaar) en lange termijn modellen (mediane follow-up van 20 jaar).

Belangrijkste resultaten

• Het voorspellen van MI in het derivatiecohort met het proteomics model (over een mediaan van 20 jaar) resulteerde in een receiver operating system (ROC) AUC van 0.754±0.011 (permutatietest P=0.0099). Het traditionele risicofactor model liet een ROC AUC van 0.730±0.015 (permutatietest P=0.0099) zien en de twee modellen gecombineerd gaven een ROC AUC van 0.764±0.015 (permutatietest P=0.0099). Het proteomics model was superieur aan het klinische model (P<0.001).

• Na het toepassen van Markov-Chain Monte Carlo algoritmes, was het optimale tijdspunt voor de voorspelling van MI 1132 dagen (~3 jaar). Wanneer de focus werd gelegd op risico van het krijgen van een MI in de eerste 3 jaar, werd de voorspelling van het proteomics model verbeterd tot een ROC AUC van 0.803±0.093 (permutatietest P=0.0145). Het klinisch risicomodel had een ROC AUC van 0.732±0.164 (permutatietest P=0.0099Het proteomics risicomodel was superieur aan het klinisch risicomodel (P=0.025). Toevoegen van traditionele risicofactoren aan het eiwitmodel gaf geen verbetering van risico-inschatting voor MI en resulteerde in een ROC AUC van 0.808±0.085 (permutatietest P=0.0178 [P=0.721 vergeleken met het proteomics model]).

• Bij het testen van het proteomics model en klinisch model in het validatiecohort, werd de validatie uitgevoerd met gebruik van de 44 cases die een CV event hadden gehad en de 351 gezonde controles. Het proteomics-model was significant beter in CV risico-inschattingen vergeleken met het klinisch model met traditionele risicofactoren (respectievelijke ROC AUC van 0.705±0.071, permutatietest P=0.0099 vs. 0.609±0.057, permutatietest P=0.0700, P<0.001). De twee modellen samengevoegd gaf een ROC AUC van 0.692±0.090 (permutatietest P=0.0099), wat geen verbetering was van CV risico-inschattingen met het eiwitmodel (P=0.618).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel op Eur Heart J