In primaire preventiesetting met hoog-risico individuen resulteert RNAi tegen PCSK9 in LDL-c verlaging

Effect of inclisiran on atherogenic lipoproteins in high-risk primary prevention populations

Gepresenteerd op het virtuele EAS 2020 congres door Kausik Ray (Imperial College, Londen, VK).

Introductie en methoden

Hoog-risico primaire preventie verwijst naar individuen zonder bestaan atherosclerotisch CVD, maar deze individuen hebben een enkele hoog-risico conditie, zoals T2DM of FH, of een combinatie van risicofactoren. Veel van deze patiënten slagen er niet in hun LDL-c streefwaarden te behalen ondanks aanbevelingen voor dieet en leefstijlveranderingen en gebruik van maximaal tolereerbare statines. Er is daarom behoefte aan aanvullende lipidenverlagende therapieën.

Deze analyse onderzocht het effect van inclisiran op LDL-c niveaus en andere atherogene lipiden in het primaire preventiecohort van de ORION-11 trial.

De ORION-11 trial was een gerandomiseerde, dubbelblinde, parallel-groep fase III trial. Geïncludeerde patiënten ontvingen of inclisiran 300 mg of placebo (1:1 ratio) op dag 1, dag 90 en dan iedere 6 maanden tot dag 540. Het primaire eindpunt was het percentage verandering in LDL-c op dag 510. Omdat toediening van doseringen zeldzaam was, werd het co-primaire eindpunt van tijdsgemiddelde verandering ten opzichte van baselinewaarden na dag 90 tot dag 540 bepaald.

Voor deze analyse werden diegenen in het primaire preventiecohort geïncludeerd (n=203). Deze individuen hadden of T2DM (65%), FH (11.3%) of een 10-jaars CV risico ≥20% (23.6%) met LDL-c ≥2.6 mmol/L.

Belangrijkste resultaten

• Placebo-gecorrigeerde percentage verandering in LDL-c van baseline tot dag 510 met inclisiran was 47.2%. Deze verlaging was vergelijkbaar met die gezien in het totale cohort en in het secundaire preventie cohort.
• Placebo-gecorrigeerde tijdsgemiddelde verandering van baseline na dag 90 tot dag 540 met inclisiran was 42.3% en wederom verglijkbaar met die gezien in het totale cohort en in het secundaire preventiecohort.
• Grotere placebo-gecorrigeerde absolute afnames in LDL-c werden gezien met inclisiran (vanaf baselint tot dag 510 en van baseline na dag 90 tot dag 540) in het primaire preventiecohort vs. het secundaire preventiecohort en het totale cohort.
• Er waren significante afnames in % verandering van totaal cholesterol, non-HDL-c, ApoB en Lp(a) van baseline tot dag 510 met inclisiran vs. placebo (respectievelijke verandering -28.4%, -39.5%. -35,9%, -28,5%). Ook werden significante afnames voor absolute veranderingen in deze lipoproteïnen gezien met inclisiran vs. placebo.
• Placebo-gecorrigeerde tijdsgemiddelde verlaging in totaal cholesterol, non-HDL-c, ApoB en Lp(a) en een toename in HDL-c met inclisiran van dag 90 tot dag 540 werden gezien (respectievelijke verandering -25.1%, -35.3%, -34.8%, -28.9%, +5.0%). Ook significante tijdsgemiddelde placebo-gecorrigeerde absolute verandering van dag 90 tot dag 540 werden gezien met inclisiran voor totaal cholesterol, non-HDL-c, ApoB, Lp(a) en een toename in HDL-c.
• 49.4% van patiënten op inclisiran behaalden LDL-c streefwaarde van <1.8 mmol/L op dag 510 in vergelijking met 1.1% van patiënten op placebo.
• Nadelige events waren in evenwicht tussen de inclisiran en placebogroepen. Er was een kleine toename in reacties op injectieplek in de inclisirangroep.

Conclusie

In een cohort met hoog risico patiënten in primaire preventie setting in de ORION-11 trial resulteerde 6-maandelijkse injecties met inclisiran in verlagingen van LDL-c (42% afname gedurende 15 maanden) in vergelijking met placebo. Bovendien verlaagde inclisiran totaal cholesterol, non-HDL-c, ApoB en Lp(a) in vergelijking met placebo in dit cohort.

-Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het EAS congres 2020 verstrekte informatie.-