ANGPTL3 remming reduceert LDL-c in HoFH patiënten met weinig tot geen LDL receptor activiteit

The efficacy and safety of evinacumab in HoFH patients with little to no low-density lipoprotein receptor activity

Gepresenteerd op het virtuale EAS 2020 congres door Frederick Raal (Universiteit van Witwatersrand, Johannesburg, Zuid-Afrika)

Introductie en methoden

Homozygote familiaire hypercholesterolemie is een zeldzame genetische aandoening die veroorzaakt wordt door mutaties in de LDL receptor. HoFH wordt gekarakteriseerd door verhoogde LDL-c levels, wat resulteert in vroeg versnelde atherosclerose. Aangedane individuen reageren minder goed op standaard lipidenverlagende therapieën (LLT), zoals PCSK9 remming wat afhankelijk is van een functionele LDL receptor. Evinacumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) en LDL-c levels vermindert onafhankelijk van een functionerende LDL receptor.

Deze studie onderzocht de LDL-c verlagende werkzaamheid en veiligheid van evinacumab in HoFH patiënten met weinig tot geen LDL receptor activiteit.

In de ELIPSE homozygote FH studie, na een run-in periode van 8 weken, werden HoFH patiënten (≥12 jaar) die behandeld werden met stabiel, maximaal getolereerde LLT en LDL-c levels ≥ 1.8 mmol/L hadden, gerandomiseerd (2:1) naar 15 mg/kg evinacumab (n=43) of placebo (n=22) elke 4 weken intraveneus. De dubbelblinde behandelperiode duurde 24 weken. Het primaire eindpunt was de percentuele verandering in berekende LDL-c waarden van baseline tot de 24 weken behandelperiode. De studie werd vervolgens verlengd met een open-label periode van 24 weken, waarin alle patiënten elke 4 weken 15 mg/kg evinacumab kregen.

Deze post-hoc analyse includeerde 10 HoFH patiënten met <2% functionele LDL receptor activiteit (8 kregen evinacumab en 2 placebo). Diagnose van FH was gebaseerd op genotypische of klinische criteria: gedocumenteerde pathogene mutaties in beide LDR allelen, homozygote of compound heterozygote mutaties in APO of PCSK9, dubbel heterozygote of homozygote LDLRAP1 mutaties, of patiënten hadden onbehandelde totaal cholesterolwaarden van >12.9 mmol/L en triglyceriden <3.4 mmol/L, en een familiegeschiedenis van beide ouders met gedocumenteerde totale cholesterolwaarden van >6.5 mmol/L of xanthoom voor hun 10de levensjaar.

Belangrijke resultaten

• In de 10 HoFH patiënten met <2% LDL receptor activiteit, resulteerde evinacumab behandeling in een 53.5% (SE: 11.4) reductie van LDL-c vergeleken met verhoogde LDL-c levels van 18.8% (SE:21.9) in de placebogroep. Wanneer er gecorrigeerd werd voor placebo, was het behandeleffect voor LDL c 72.3% (SE: 24.7) [P=0.005].
• Evinacumab werd goed getolereerd (veiligheid op korte termijn).

Conclusion

Behandeling met evinacumab verminderde significant LDL-c levels in HoFH patënten met <2% LDL receptor activiteit. Deze bevindingen laten zien dat evinacumab een potentiële behandeloptie zou kunnen zijn voor HoFH patiënten met weinig tot geen LDL receptor functie. Evinacumab lijkt veilig te zijn, maar veiligheid wordt verder onderzocht in de verlengde 24 week open-label periode van deze studie.

-Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het EAS congres 2020 verstrekte informatie.-

Bekijk de video van prof. Raal