Consistente effecten met SGLT2-remmers in HFrEF in meta-analyse

Introductie en methoden

Twee grote klinische trials, de Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death with Chronic Heart Failure (DAPA-HF) en de Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced), hebben aangetoond dat SGLT2 remming, CV uitkomsten verbetert in HFrEF patiënten met of zonder type 2 diabetes. Meer specifiek hebben deze studies een significante reductie aangetoond van het gecombineerde primaire eindpunt van risico op CV sterfte of ziekenhuisopname door HF [1,2]. Geen van deze trials waren gepowerd om behandeleffecten op de secundaire uitkomsten, zoals CV sterfte, totale mortaliteit, of ernstig nadelige nier events, voldoende te kunnen onderzoeken of om effecten in klinisch relevante subgroepen te kunnen karakteriseren.

Deze studie voer een vooraf gespecificeerde meta-analyse uit, om de effecten en veiligheid van SGLT2i behandeling op CV sterfte, ziekenhuisopname voor HF, nieruitkomsten, en klinische effecten in subgroepen in HFrEF patiënten met en zonder T2DM te onderzoeken. Hierbij werd gebruik gemaakt van gepubliceerde data van DAPA-HF en patiëntendata van EMPEROR-Reduced.

8474 Symptomatische HFrEF patiënten met een LVEF ≤40%, met of zonder type 2 diabetes werden geïncludeerd in de meta-analysis. Patiënten in de DAPA-HF trial hadden hogere LVEF vergeleken met patiënten in de EMPEROR-Reduced trial (respectievelijk ~31% vs. ~27%), lagere NT-proBNP levels (respectievelijk ~1440 vs. ~1900 pg/mL), en hogere eGFR levels (respectievelijk ~66 vs. ~62 mL/min/1.73m²). De mediane follow-up tijd van DAPA-HF was 18 maanden en EMPEROR Reduced 16 maanden.

Het vooraf gedefinieerde primaire eindpunt in de meta-analyse was tijd tot totale sterfte. De CV secundaire uitkomsten waren tijd tot CV sterfte, eerste ziekenhuisopname vanwege HF of CV sterfte, eerste ziekenhuisopname door HF, en heropname in het ziekenhuis vanwege HF of CV sterfte, en de renale secundaire uitkomst was een samenstelling van ≥50% aanhoudende achteruitgang in eGFR, eindstadium nierfalen (ESRD, gedefinieerd als aanhoudende eGFR lager dan 15mL/min per 1.73m², chronische dialyse of niertransplantatie) of renale sterfte. De vooraf gedefinieerde subgroepen waren: T2DM, geslacht, ARNI behandeling, New York Heart Association (NYHA) klasse II of III-IV, ras, leeftijd (≤65 of >65 jaar), voorgeschiedenis van ziekenhuisopname door HF, eGFR<60 of ≥60 mL/min/1.73m², BMI <30 of ≥30kg/m², en regio (Noord-Amerika, Latijns-Amerika, Europa, en Azië. De laatste subgroep, regio, was post-hoc toegevoegd aan de studie om vast te stellen of de behandeleffecten waargenomen in de rassensubgroep, ook aanwezig waren in de regionale subgroep.

Belangrijkste resultaten

• SGLT2 remming resulteerde, vergeleken met placebo, in een significante vermindering van 13% op het risico van totale mortaliteit (HR 0.87, 95% CI:0.77-0.98, P=0.018) en een reductie van 14% op CV sterfte (HR 0.86, 95% CI: 0.76-0.98, P=0.027).
• SGLT2i behandeling resulteerde in een reductie van 26% van het gecombineerde risico op CV sterfte of eerste ziekenhuisopname vanwege HF (HR 0.74, 95% CI: 0.68-0.82, P<0.0001), een 25% risicoreductie in eerste opname en heropname in het ziekenhuis vanwege HF of CV sterfte (HR 0.75, 95% CI: 0.68-0.84, P<0.0001), en een vermindering van 31% in eerste opname in het ziekenhuis door HF (HR 0.69, 95% CI: 0.62-0.78, P<0.0001), vergeleken met de samengevoegde placebogroep.
• Het risico op de samenstelling van nier events was verminderd met 38% (HR 0.62, 95% CI: 0.43-0.90, P=0.013) in de groep met SGLT2i behandeling vs. placebo.
• Er werden geen verschillen gevonden in de subgroepen voor diabetes, geslacht, ARNI behandeling, leeftijd, voorgeschiedenis van ziekenhuisopname, eGFR, en BMI.
• Significante behandelinteracties voor subgroepen werden gevonden in de NYHA functionele klasse. De samengevoegde HRs voor patiënten in de NYHA klasse II verschilden significant ten opzichte van patiënten in NYHA klasse III-IV (respectievelijk HR 0.67, 95% CI:0.59-0.76 vs. HR 0.87, 95% CI: 0.75-1.01, Pinteractie=0.0087). Behandelverschillen werden ook gevonden voor ras (wit vs. zwart en Aziatisch, Pinteractie=0.0063) en regio (Europa vs. Noord-Amerika, Latijns-Amerika en Azië, Pinteractie=0.037).
• Er werd voor geen enkel eindpunt statistisch bewijs gevonden voor heterogeniteit van SGLT2i behandeleffecten tussen de twee trials. Ook werd er geen heterogeniteit gevonden tussen de twee behandelingen binnen een specifieke subgroep.
• Beide SGLT2 remmers werden goed verdragen. Er werden geen overvloedige en ongebalanceerde nadelige uitkomsten gerapporteerd tussen de SGLT2i- en placebogroepen.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op the Lancet