Niet-steroïde MRA vermindert nieruitkomsten in patiënten met CKD en T2DM

Introductie en methoden

Klinische strategieën voor het behandelen van CKD in patiënten met T2DM omvatten een behandelmethode met een angiotensine-receptor blokker (ARB) of een angiotensine-converterend-enzym (ACE)-remmer, of natrium glucose cotransporter (SGLT2)-remmer om hypertensie en hyperglycemie onder controle te krijgen [1,2]. Echter blijft er nog een risico op CKD progressie bestaan, wat de noodzaak van nieuwe therapieën aantoont.

Aldosterone bindt aan de mineralocorticoïde receptor (MR). Hierdoor worden, door natriumabsorptie en kaliumuitscheiding, vocht en elektrolytenbalans alsook bloeddruk gereguleerd. Overactiviteit van de MR is geassocieerd met de ontwikkeling van cardiorenale ziekten, zoals CKD en diabetes, door verhoogde concentraties van inflammatoire cytokines en pro-fibrotische factoren. Alhoewel een meta-analyse een reductie van 31% in urinaire eiwitten of albumine uitscheiding na steroïde MR-antagonist (MRA) behandeling in patiënten met CKD laat zien, ontbreekt data van harde klinische uitkomsten [4]

De dihydropyridine finerenone is een niet-steroïde, selectieve antagonist van de MR. In preklinische modellen liet finerenone een krachtiger anti-inflammatoir en anti-fibrotisch effect zien vergeleken met steroïde MRAs [5-8]. En ook patiënten met T2DM en CKD behandeld met finerenone hadden een verminderd albumine-tot-creatinine ratio vergeleken met diegenen die behandeld waren met een RAS blokker en lieten kleinere effecten op serum kalium levels zien ten opzichte van diegenen die behandeld waren met spironolacton [9,10].

Deze studie onderzocht de langetermijnwerkzaamheid en veiligheid van finerenone op nier en CV uitkomsten in patiënten in een vergevorderd stadium van CKD en met T2DM.

De fase 3 Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) trial was een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde (1:1), multicenter trial. Patiënten (n=5674, ≥18 jaar) gediagnosticeerd met type 2 diabetes en CKD en behandeld met een maximaal getolereerde dosis ACE-remmer of ARB medicatie, werden geïncludeerd in de trial en gerandomiseerd naar finerenone of placebo. Baseline kaliumconcentratie moest 4.8 mmol/L of lager zijn en eGFR levels moesten stabiel zijn. CKD was gedefinieerd als aanhoudend matig verhoogde albuminurie (urinair albumine-tot-creatinine ratio [UACR] van 30 tot<300 mg/g) en een eGFR van 25 tot <60 mL/min/1.73m² en een geschiedenis van diabetische retinopathie of aanhoudende, ernstig verhoogde albuminurie (UACR of 300-5000 mg/g) en een eGFR van 25-<75 mL/min/1.73 m². De primaire uitkomst was een samenstelling van nierfalen gedefinieerd als eindstadium nierziekte (dialyse ≥90 dagen of niertransplantatie) of een eGFR <15mL/min/1.73m², aanhoudende afname van ≥40% van eGFR in ≥4 weken, of renale sterfte. De secundaire CV uitkomst was een samenstelling van CV sterfte, non-fatale MI, non-fatale beroerte, of ziekenhuisopname door HF. Ander secundaire uitkomsten waren sterfte door alle oorzaken, verandering in UACR van baseline tot 4 maanden en een samenstelling van nierfalen, aanhoudende afname in eGFR van ≥57% vanaf baseline tot minimaal 4 weken of renale sterfte. De mediane follow-up was 2.6 jaar.

Belangrijkste resultaten

• De incidentie van de primaire uitkomst was significant lager in patiënten die behandeld waren met finerenone (17.8%) vergeleken met patiënten in de placebogroep (21.1%). Dit resulteerde in een HR van 0.82 (95% CI:0.73-0.93, P=0.001).
• De number of patients needed to treat (NNT) met finerenone om een primair uitkomst event te voorkomen was 29 (95% CI: 16-166).
• Patiënten die behandeld werden met finerenone hadden een 13% lager risico op CV sterfte, non-fatale MI, of een ziekenhuisopname vanwege HF vergeleken met 14.5% in patiënten met een placebo (HR 0.86, 95% CI:0.75-0.99, P=0.03).
• De NNT met finerenone was 42 (95% CI: 22-397) voor de secundaire CV samenstellingsuitkomst. Sterfte door alle oorzaken was niet verschillend tussen de finerenone en placebogroepen.
• Patiënten behandeld met finerenone hadden vanaf baseline tot 4-maanden behandeling, 31% reductie in UACR vergeleken met diegenen behandeld met een placebo. Personen die een finerenone behandeling kregen hadden tijdens de gehele studie een lager UACR level.
• 8.9% Van de patiënten met finerenone hadden een secundair samengestelde nieruitkomst, vergeleken met 11.5% van diegenen in de placebogroep (HR 0.76, 95% CI:0.65-0.90).
• Serieuze nadelige events waren goed in evenwicht tussen de twee groepen (31.9% in de finerenone groep vs. 34%% in de placebogroep). Hyperkaliëmie gerelateerde nadelige events kwamen twee keer zo vaak voor met finerenone als met placebo (respectievelijk, 18.3% vs. 9.0%) en de frequentie van hyperkaliëmie die leidde tot het stoppen met het studieregime was 2.3% in de finerenone groep en 0.9% in de placebogroep. 21.7% Van de patiënten behandeld met finerenone had een verhoogd (>5.5 mmol/L) serum kaliumniveau vergeleken met 9.8% in de placebogroep.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op New Eng J Med.