Cumulatieve LDL-c blootstelling op jongere leeftijd geassocieerd met verhoogd risico op incidente CVD

Introductie en methoden

Risicolast van LDL-c blootstelling in de loop van de tijd (cumulatief risico) kan gekwantificeerd worden door het oppervlakte onder de curve die LDL-c concentraties relateert aan leeftijd te berekenen (uitgedrukt als mg/dL × jaren). Deze enkele risicoparameter bestaande uit LDL-c concentratie en duur van de blootstelling is logisch, maar op gegevens gebaseerd gebruik van deze paramater is niet voorhanden. Ook is het onduidelijk of het tijdsverloop van LDL-c accumulatie belangrijk is voor modulatie van het CV risico. En het is onbekend of CV risico afhangt van meer LDL-c ophoping op jongere vs. latere leeftijd voorafgaand aan de landmark leeftijd (e.g. 40 jaar [1]).

Recente studies die gekeken hebben naar langdurige blootstelling aan lage LDL-c levels, door genetische polymorfismen of een gezonde leefstijl of in primaire preventie trials, laten zien dat opgehoopte LDL-c concentratie in de loop van de tijd een belangrijke risicofactor is voor incidente CVD [2-5]. Helaas hebben deze studies niet in detail onderzocht of gekwantificeerd wat het leeftijdsafhankelijke aspect van deze associatie is met de blootstelling aan LDL-c.

Deze studie onderzocht of cumulatieve blootstelling in de tijd aan LDL-c en het tijdsverloop van de concentratie van LDL-c onafhankelijk geassocieerd waren met het risico op CVD events, door 1) de associatie tussen het oppervlakte onder de LDL-c concentratie versus leeftijdscurve voorafgaand aan de specifieke landmark van 40 jaar en incidente CVD te onderzoeken, en 2) of het tijdsverloop van oppervlakte ophoping het CVD risico beïnvloedde, door gebruik te maken van de Coronary Artery Risk Development on Young Adults (CARDIA) longitudinale studie.

De CARDIA studie (n=4958, 18-30 jaar) is een multicenter, longitudinale cohort studie van gezonde zwarte en witte mensen uit 4 plaatsen in de VS (Birmingham, AL; Oakland, CA; Chicago, IL; Minneapolis, MN) van 1985-1986 (jaar 0: Y0). De studie was opgezet om een observatie-window (18 tot 40 jaar; max. 22 jaar) te hebben voor longitudinale metingen van risicoblootstellingen en ophopingen, en een voorspellend-window (40 tot 66 jaar; max. 26 jaar) voor een langdurige CV event follow-up. De landmark leeftijd was 40 jaar. Mediane follow-up na de leeftijd van 40 jaar was 16 jaar (0.2-26.3 jaar).

De primaire uitkomst was een samenstelling van incidente CVD events: non-fataal CHD (MI en ACS), beroerte, transiënte ischemische aanval, ziekenhuisopname door HF, cardiale revascularisatie, interventie vanwege PAD, of CV sterfte.

Risicomodellen om het risico geassocieerd met cumulatieve blootstelling aan LDL-c in de loop van de tijd vast te stellen, werden gegenereerd door het oppervlakte onder de LDL-c vs. leeftijdscurve (AUC[18-40y]) te berekenen. Het tijdsverloop van blootstelling aan LDL-c werd op twee manieren gekarakteriseerd: door de helling van de LDL-c versus leeftijdscurve van 18-40 jaar te schatten, of de AUC van 18 tot 30 jaar (AUC[18-30y]) en 30 tot 40 jaar (AUC[30-40y]) te berekenen om respectievelijk, de vroege en late LDL-c blootstellingen te verkrijgen. De associatie tussen het risico aan LDL-c blootstelling en CVD events na de leeftijd van 40 jaar werd onderzocht in multivariabele Cox proportionele hazards-regressiemodellen, gecorrigeerd voor geslacht, ras en andere traditionele risicofactoren van de deelnemers.

Belangrijkste resultaten

• De gemiddelde cumulatieve LDL-c blootstelling voor de leeftijd van 40 jaar was AUC[18-40y] 2520.6±577.7 mg/dL × jaren over 22 blootstellingsjaren. Per jaar werden individuen gemiddeld blootgesteld aan 114.6±26.3 mg/dL LDL-c. Ook al waren de gemiddelde LDL-c waarden onder alle deelnemers gedurende deze periode stabiel (helling van 0.10±0.53 mg/dL/jaar), de individuele LDL-c patronen verschillenden aanzienlijk, variërend van 2.75 tot 3.36 mg/dL/jaar.
• Stratificatie naar kwartielen van AUC[18-40y] LDL-c levels liet zien dat een grotere cumulatieve blootstelling aan LDL-c geassocieerd was met verhoogde CVD events na 40 jaar (P<0.0001).
• Het percentage CVD events in deelnemers gegroepeerd naar mediane AUC van LDL-c levels (> of ≤) en de helling van de LDL-c vs. leeftijdscurve (positief of negatief), toonde aan dat het risico op een incident event afhankelijk was van de cumulatieve LDL-c blootstelling en het tijdsverloop van LDL-c blootstelling (P<0.0001).
• Multivariabele modellen, gecorrigeerd voor geslacht en ras, lieten een significante associatie met het risico op een incident CVD event zien met zowel een enkele LDL-c concentratiemeting op 40 jarige leeftijd (P<0.0001) als een cumulatieve LDL-c blootstelling van 18 tot 40 jaar (P<0.0001). Desalniettemin was de enkele LDL-c concentratie op 40 jarige leeftijd niet significant (P=0.42) geassocieerd met incident CVD wanneer het model gecorrigeerd werd voor LDL-c AUC[18-40y]. Deze resultaten laten zien dat AUC[18-40y] LDL-c levels een betere parameter is om cumulatieve LDL-c blootstelling te meten.
• Risicomodellen, gecorrigeerd voor cumulatieve LDL-c blootstelling door gebruik te maken van AUC[18-40y] waarden, resulteerde in een verlaagd CVD risico in deelnemers met toenemende LDL-c tijdsverloop-hellingen ten opzichte van deelnemers met afnemende LDL-c tijdsverloop-hellingen (HR 0.709 per mg/dL/jaar, 95% CI: 0.567-0.885, P=0.002).
• Een multivariabel model die vroege en late LDL-c blootstellingen in de tijd in acht nam, toonde aan dat vroege cumulatieve LDL-c blootstelling (AUC[18-30y]) geassocieerd was met een verhoogd CVD risico (HR 1.279, 95% CI:1.104-1.483, P=0.01), terwijl late LDL-c blootstelling (AUC[30-40y]) niet geassocieerd was met CVD risico (HR 0.858, 95% CI: 0.716-1.027, P=0.096).
• Multivariabele Cox regressieanalyse, aanvullend gecorrigeerd voor meerdere CV risicofactoren, voor het definitieve CVD risicovoorspellend model, bevestigde een significante associatie met incidente CVD events voor cumulatieve LDL-c blootstelling (P<0.0001) alsook met het tijdsverloop van LDL-c (P=0.045).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op JACC