Cardiale myosine activator vermindert HF ziekenhuisopnames en CV sterfte in HFrEF patiënten

Omecamtiv Mecarbil in Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: The Global Approach To Lowering Adverse Cardiac Outcomes Through Improving Contractility In Heart Failure (GALACTIC-HF) trial

Gepresenteerd op het AHA Scientific Sessions 2020 congres door John R. Teerlink (San Francisco, CA, VS)

Introductie en methoden

Het centrale defect en initiërende factor in hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) is een afname in systolische hartfunctie. Tot op heden zijn er geen therapieën die gericht zijn op de systolische dysfunctie en resulteren in een verbeterde uitkomst voor chronisch HFrEF patiënten.

Omecamtiv mecarbil is een nieuwe cardiale myosine activator, een cardiale myotroop, die aangetoond heeft cardiale remodelering en systolische functie van het hart te verbeteren en de hartslag en NT-proBNP levels te verlagen in patiënten met HFrEF.

De Global Approach To Lowering Adverse Cardiac Outcomes Through Improving Contractility In Heart Failure (GALACTIC-HF) trial onderzocht of omecamtiv mecarbil de klinische uitkomsten in HFrEF patiënten verbeterde ten opzichte van placebo.

De GALACTIC-HF trial was een multicenter, internationaal, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, event-gedreven, fase 3 studie in symptomatische, chronische HFrEF patiënten. Inclusiecriteria waren gedefinieerd als: NYHA klasse II-IV, LVEF ≤35%, verhoogd BNP/NT-proBNP, behandeling met standaard HF therapieën. In de trial werden patiënten geïncludeerd die in het ziekenhuis waren opgenomen voor HF (inpatients) en patiënten die een spoedbezoek brachten aan het ziekenhuis of waren opgenomen in het ziekenhuis vanwege HF binnen een jaar voor de screening (poliklinische groep). Patiënten (n=8256) werden gerandomiseerd naar omecamtiv mecarbil met gebruik van een farmacokinetische-gestuurde dosisselectie (25, 37.5, of 50 mg oraal, tweemaal per dag, met een startdosis van 25 mg) uitgevoerd op week 2 en 6 of ze werden gerandomiseerd naar placebo. De primaire uitkomst was een samenstelling van tijd tot eerste HF event of CV sterfte. Mediane follow-up was ongeveer 22 maanden.

Belangrijkste resultaten

• De primaire uitkomst, tijd tot eerste HF event of CV sterfte, was significant verminderd in patiënten die behandeld waren met omecamtiv mecarbil vergeleken met placebo (HR 0.92, 95% CI: 0.86-0.99, P=0.025).
• De individuele componenten van de primaire uitkomst, tijd tot eerste HF event of CV sterfte, waren niet significant verminderd in patiënten behandeld met omecamtiv mecarbil vergeleken met patiënten behandeld met placebo.
• De verandering in de symptoomscore van de KCCQ-TTS van baseline tot week 24 was 2.5 punten hoger in de omecamtiv mecarbil groep vergeleken met placebo (95% CI: 0.54-4.46) in opgenomen patiënten en 0.5 punten lager in de omecamtiv mecarbil groep vergeleken met placebo (95% CI: 1.40-0.48) in de poliklinische groep (Pjoint test=0.028). Deze resultaten voldeden niet aan de vooraf gespecificeerde statistische significantie drempelwaarde van P=0.002 voor een verbetering van de gezondheidsstatus.
• Een subgroepanalyse liet een interactie zien voor subgroepen van LVEF op het behandeleffect van omecamtiv mecarbil op ziekenhuisopname vanwege HF en CV sterfte. In diegenen met baseline LVEF <28% werd een groter voordeel gezien in vergelijking met diegenen met een baseline LVEF >28% HR 0.84, 95% CI:0.77-0.92 vs. HR 1.04, 95% CI: 0.94-1.16, Pinteractie=0.003).
• Er was geen verschil in nadelige events tussen de omecamtiv mecarbil en placebogroepen.

Conclusie

Omecamtiv mecarbil verminderde significant het risico op een eerste HF event of CV sterfte bij HFrEF patiënten. Bovendien leek de cardiale myosine-activator een gunstig effect te hebben bij HFrEF patiënten met een lage LVEF.

Discussie

Paul Heidenreich (Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA) herinnerde het publiek eraan dat de GALACTIC-HF studie het effect van een cardiale myotroop onderzocht met een nieuw mechanisme. Terwijl eerdere medicijnen de hartfunctie verbeterden, waren uitkomsten van patiënten uiteindelijk verslechterd met deze medicijnen.

Daarna ging Heidenreich dieper in op de voordelen van de behandeling met omecamtiv mecarbil met betrekking tot overleving, gezondheidsstatus en gezondheidskosten. GALACTIC-HF behaalde het primaire eindpunt, tijd tot eerste HF event of CV sterfte. Dezeresultaten suggereren dat dat voornamelijk kwam door een vermindering in ziekenhuisopnames en spoedeisende bezoeken door HF, wat zeker de kosten in de gezondheidszorg zal verlagen. Ook was er een suggestieve, niet-significante verbetering van de gezondheidsstatus. Beide factoren zijn bemoedigend, volgens Heidenreich.

Er lijken twee veelbelovende signalen te zijn wanneer omecamtiv mecarbil vergeleken wordt met de bestaande en nieuwe HF-therapieën, zei Heidenreich. Ten eerste is er, in tegenstelling tot veel andere bestaande therapieën, geen verlaging van de bloeddruk, wat vaak een beperkende factor is voor veel HF-patiënten. Ten tweede zouden bepaalde subgroepen, vooral patiënten met de laagste LVEF, het grootste voordeel kunnen hebben met deze behandeling.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2020 -

Deze bevindingen van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in N Eng J Med. Bekijk onze video over GALACTIC-HF