Hoge dosis omega-3 carbonzuur heeft geen effect op MACE uitkomsten

STRENGTH Trial: Cardiovascular Outcomes With Omega-3 Carboxylic Acids In Patients With High Vascular Risk And Atherogenic Dyslipidemia

Gepresenteerd op de AHA Scientific Sessions 2020 door A. Michael Lincoff (Cleveland, OH, VS)

Introductie en methoden

Het blijft onvolledig vastgesteld of supplementatie van omega-3 vetzuren een gunstig effect heeft op CV uitkomsten. Omega-3 carbonzuur (CA) vereist geen alvleesklierlipase voor absorptie en kan mogelijk hoge en betrouwbare concentraties in het bloed bereiken, ongeacht van gelijktijdige inname van vettige maaltijden.

De STRENGTH trial onderzocht of toediening van omega-3 carbonzuursupplementen (die een combinatie van EPA en DHA bevatten), in vergelijking met placebo, CV uitkomsten verbeterde in patiënten met een hoog vasculair risico en atherogene dyslipidemie.

STRENGTH was een multicenter, placebo-gecontroleerde, event-gedreven (minimaal 1600 events voor 90% power om een 15% reductie in MACE te detecteren) trial van statine-behandelde patiënten (n=13078) met een vastgesteld of hoog-risico op CVD met triglyceride (TG) levels van 180-500 mg/dL, HDL <42 mg/dL (mannen) en 47 mg/dL (vrouw) van oktober 2014 tot juni 2017. Deelnemers werden gerandomiseerd naar 4 g omega-3 carbonzuur (EPA en DHA opgelost in maïsolie) dagelijks of een maïsolie placebo. Het primaire MACE eindpunt was een samenstelling van CV sterfte, MI, beroerte, coronaire revascularisatie of ziekenhuisopname voor onstabiele angina. De trial werd stopgezet in januari 2020 wegens nutteloosheid na beoordeling van 1384 primaire eindpunten. De mediane follow-up van patiënten was 42 maanden.

Belangrijkste resultaten

• Plasma-EPA levels waren verhoogd bij de omega-3 CA behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die placebo kregen (respectievelijk 268.8% vs. -10.5%).
• Bij patiënten die omega-3 CA supplementen kregen, waren de TG levels met 19% verlaagd vergeleken met 0.9% in personen die maïsolie kregen. hsCRP was verlaagd met 20% bij de groep die werd behandeld met omega-3 CA, vergeleken met 6.3% in de placebogroep. Tussen de groepen waren kleine verschillen in LDL-c- en HDL-c concentraties.
• Er was geen verschil in MACE uitkomst bij patiënten die omega-3 CA supplementen gebruikten vergeleken met individuen die placebo kregen (HR 0.99, 95% CI: 0.90-1.09, P = 0.84).
• Het risico op het ontwikkelen van AF was, over de volledige follow-up, met 69% toegenomen in patiënten die behandeld werden met omega-3 CA supplementen vergeleken met placebo (HR 1.69, 95% CI: 1.29-2.21).

Conclusie

Omega-3 CA supplementen hadden, in vergelijking met placebo, geen gunstig effect op MACE uitkomsten in statine-behandelde patiënten met een diagnose van of hoog-risico op CVD. Er werd bovendien een hogere prevalentie van AF waargenomen in de groep met omega-3 CA vergeleken met placebo.

Ten slotte gaf Michael Lincoff mogelijke verklaringen voor de verschillende bevindingen in de STRENGTH trial en de REDUCE-IT [1] trial. Ten eerste was in de REDUCE-IT trial de toename van EPA levels vanaf baseline tot 12 maanden in de patiënten die behandeld werden met icosapent ethyl 144 µg/ml vergeleken met 89.6 µg/ml in patiënten in de STRENGTH trial die omega-3 CA supplementen kregen. Maar naar alle waarschijnlijkheid zijn deze verschillen volgens Lincoff, niet de oorzaak van de verschillende eindresultaten in de twee trials. Ten tweede gebruikte de STRENGTH trial een combinatie van EPA en DHA, terwijl de REDUCE-IT trial gezuiverde EPA gebruikte. Misschien heeft DHA een neutraliserend werking op EPA. DHA is echter nooit geassocieerd met een verhoogd risico op nadelige CV events of atherosclerotische effecten in preklinische modellen. Daarentegen zijn hoge niveaus van DHA in epidemiologische studies geassocieerd met een CV beschermend effect, zei Lincoff. Ten derde waren er verschillen in de twee trialpopulaties. De REDUCE-IT trial omvatte meer gediagnosticeerde CAD patiënten vergeleken met de STRENGTH-trial (respectievelijk 71% vs. 56%). Maar volgens Lincoff was er echter geen interactie tussen de ziektestatus en het behandeleffect op MACE. En ten slotte verhoogde maïsolie, vergeleken met de mineraalolie die werd gebruikt in de REDUCE-IT trial, lipiden- (LDL-c en ApoB) en ontstekingsmarkers (hsCRP) in de placebogroep niet, wat suggereert dat de maïsolie een neutraal vehikel was.

Discussie

Alberico L. Catapano (Milaan, Italië) stelde verschillende theorieën voor waarom er discrepanties werden waargenomen tussen de STRENGTH en de OMEMI trials vergeleken met de REDUCE-IT trial. Ten eerste produceerde icosapent ethyl (zuiver EPA) hogere EPA plasmalevels. Ten tweede bracht Catapano het punt naar voren dat DHA mogelijk minder biologische activiteit vertoont of zelfs de voordelen van EPA zou kunnen tegenwerken.

Ten derde zou er een mogelijkheid kunnen zijn dat de mineraalolie tot een ongunstig effect leidde in de placebogroep en het effect van icosapent ethyl in de behandelgroep heeft kunnen overdrijven, zei hij. Bovendien waren er verschillende patiëntenpopulaties in de trials geïncludeerd. Er waren minder CV patiënten in de STRENGTH trial ten opzichte van de REDUCE-IT trial (respectievelijk 56% versus 71%), maar aangezien de OMEMI trial alleen CAD patiënten had geïncludeerd, verwierp Catapano dit argument direct. Als laatste punt kan de dosis een verschil maken aangezien de beschikbaarheid van EPA minder was in de STRENGTH trial dan in de REDUCE-IT trial.

Wat op dit moment de precieze oorzaak van de discrepantie is, is onduidelijk, zei hij, maar we moeten zeker de discussiepunten doses, plasmalevels en het effect van placebo bespreken. En een vergelijkende klinische trial is belangrijk, gezien het dosiseffect, en zou zeker veel onduidelijkheid wegnemen.

Referentie

1. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019; 380:11-22.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2020 -

De bevindingen van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in JAMA Bekijk onze video over STRENGTH