Polypil plus aspirine verlaagt CV events in primaire preventie setting

A Polypill for Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Intermediate Risk People: Results of the International Polycap Study (TIPS)-3

Aspirin Alone and in Combination With a Polypill in Cardiovascular Disease Primary Prevention: Results From the International Polycap Study (TIPS)-3

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2020 door Salim Yusuf, Hamilton, ON, Canada.

Introductie en methoden

CVD is een enorm wereldwijd probleem; 18 miljoen sterfgevallen wereldwijd en ~40-50 miljoen individuen met MI of beroerte ieder jaar. De meerderheid van diegenen met CVD hebben geen geschiedenis van CVD, dus primaire preventie is de sleutel in het verlagen van CVD in de gemeenschap. Risicofactoren voor CVD hebben een gegradeerde relatie met CV risico, dus er is geen drempelwaarde aanwezig. En van statines, bètablokkers, ACEi en aspirine samen is aangetoond dat ze CV risico met 75% verlagen in patiënten in secundaire preventie setting. Deze risicoreductie kan mogelijk worden doorgetrokken naar een primaire preventie setting. De doelstelling van deze trial waren om te onderzoeken of een polypil de samenstelling van CVD events verlaagde in vergelijking met placebo, of aspirine de samenstelling van CV sterfte, MI of beroerte verlaagde in vergelijking met placebo en of een polypil plus aspirine de samenstelling van CVD events verlaagde in vergelijking met placebo. De samenstelling van CVD events bestond uit CV sterfte, niet-fatale beroerte, niet-fatale MI, hartfalen, gereanimeerde hartstilstand of arteriële revascularisatie.

5700 Individuen werden gerandomiseerd naar polypil of placebo en iedere groep werd verder gerandomiseerd naar aspirine of placebo. De polypil bestond uit atenolol 100 mg, ramipril 10 mg, HCTZ 25 mg en simvastatine 40 mg. Dosis van aspirine was 75 mg dagelijks. Inclusiecriteria waren ≥50 jaar voor mannen en ≥55 jaar voor vrouwen met een IHRS ≥10, of in diegenen die ouder waren (≥65 jaar) een IHRS van ≥5, resulterend in een populatie die een CVD risico had van ~1.5%/jaar. Follow-up was 4.6 jaar.

Belangrijkste resultaten

• SBP was lager in de polypil groep in vergelijking met de placebogroep (gemiddelde verschil: 5.8 mmHg, 95%CI: 5.1-6.4, P=0.0020). Ook was LDL-c verlaagd in de polypilgroep in vergelijking met de placebogroep (gemiddelde verschil 19.0 mg/dL, 95%CI: 17.3-20.8, P=0.0001).
• Het primaire eindpunt was verlaagd in diegenen die de polypil namen in vergelijking met diegenen die placebo namen (HR 0.79, 95%CI: 0.63-1.00, P=0.05). De curven beginnen na 6 maanden uit elkaar te lopen.
• Een sensitiviteitsanalyse die corrigeerde voor therapie-ontrouw toonde een reductie van 26% in de polypilgroep in vergelijking met de placebogroep (HR 0.74, 95%CI: 0.57-0.97).
• Het eindpunt van CV sterfte, MI of beroerte was niet-significant verlaagd met 14% in diegenen op aspirine in vergelijking met de placebogroep (HR 0.86, 95%CI: 0.67-1.10), zonder een toename in bloedingen door aspirine.
• In diegenen die polypil plus aspirine namen was het primaire eindpunt verlaagd met 31% in vergelijking met diegenen die in de dubbele placebogroep zaten (HR 0.69, 95CI: 0.50-0.97, P=0.031).
• Andere secundaire CV eindpunten waren verlaagd door de combinatie van polypil en aspirine in vergelijking met de dubbele placebo.
• Een sensitiviteitsanalyse die corrigeerde voor therapie-ontrouw toonde een grotere afname van CV events in diegene die polypil en aspirine namen in vergelijking met diegenen op dubbele placebo (HR 0.61, 95%CI: 0.41-0.91).
• De polypil had een goed veiligheidsprofiel met een laag percentage serieuze nadelige events.
• Therapietrouw werd gemeten en gemiddelde verschil tussen polypil en placebogroepen was 80% voor BP verlagende medicatie en 82% voor statines. Vergelijkbare resultaten werden gezien voor aspirine en de combinatie met polypil.

Conclusie

In een populatie met intermediair CV risico zonder geschiedenis van CVD verlaagde gebruik van de polypil CVD met 21%, gebruik van aspirine verlaagde CV sterfte, MI of beroerte met 14% en de combinatie van polypil en aspirine verlaagde het primaire eindpunt van CVD met 31% in vergelijking met placebo. Deze resultaten tonen aan dat aspirine een belangrijke bijdrage levert aan de bevindingen.

Uiteindelijk bespreekt prof. Yusuf de implicaties van de bevindingen. Ten eerste, als de helft van individuen die in aanmerking zouden komen de polypil plus aspirine zouden gebruiken, 3 tot 5 miljoen CVD event wereldwijd ieder jaar voorkomen zouden kunnen worden. Ten tweede, dit is waarschijnlijk een kosteneffectieve strategie om het wereldwijde doel van verminderen van CVD met 31% in 2030 te behalen. Ten slotte, toekomstige polypillen met effectievere LDL-c en BP verlagingen leiden mogelijk tot meer voordeel.

Discussie

Anushka Patel zei dat nu met de resultaten van de TIPS-3 trial, bewijsvoering van 3 grote trials die een polypil-gebaseerde strategie in >18.000 individuen op belangrijke klinische uitkomsten onderzochten beschikbaar is. Hoewel er verschillen zijn tussen de trials, is de consistentie van deze trials (HOPE-3, TIPS-3 en PolyIran in CV uitkomsten (een 20-30% reductie in MACE) duidelijk, zei Patel. De reductie in MACE was grotendeels consistent met de geobserveerde afnames in BP en LDL-c.

Verlaging van risicofactoren was minder dat dat wat verwacht werd op basis van aantal en doses medicijnen (het effect van medicijnen was ~40% van dat wat verwacht werd). Dit wordt niet verklaard door verhoogd medicijngebruik in de placebogroep, maar enigszins verklaard door stoppen met medicatie in de studiearmen (gerapporteerd gebruik van studiemedicatie aan het einde van de studie was ~60%). Alleen kleine proporties van stoppen met medicatie kwam door bijwerkingen en ~45% door administratieve belemmeringen, waardoor een substantieel deel overbleef dat verklaard kon worden door andere redenen die gerelateerd waren aan het zorgsysteem, voorkeuren van voorschrijver of patiënten.

Of aspirine geïncludeerd moet worden in een primaire preventie polypil wordt niet voldoende beantwoord door alleen TIPS-3 volgens Patel en de totaliteit aan bewijsvoering suggereert een individuele benadering.

De TIPS-3 was grotendeels uitgevoerd in deelnemers uit middeninkomenslanden, maar de bevindingen hebben wereldwijde relevantie, zei Patel. Vorige jaar werd een studie gepubliceerd die een polypil onderzocht in een achtergestelde populatie in de VS. Met nu bewijsvoering op klinische uitkomsten, is het moeilijk te beargumenteren tegen de waarde van een aanpak met polypil in zo’n populatie en dit onderstreept de wereldwijde relevantie.

- Onze verslaglegging is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2020 -

De bevindingen van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in N Eng J Med