Angiopoietin-like 3 antilichaam halveert LDL-c in patiënten met refractaire hypercholesterolemie
Deze fase 2 trial toonde aan dat ANGPTL3 remming door evinacumab bij maximale dosering LDL-c significant verlaagde met ~50% bij patiënten met refractaire hypercholesterolemie.
Evinacumab in patients with refractory hypercholesterolemiaLiteratuur - Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF, et al. - N Engl J Med. 2020;383:2307-2319. doi: 10.1056/NEJMoa2031049. Epub 2020 Nov 15
Introductie en methoden
Patiënten met refractaire hypercholesterolemie, met of zonder heterozygote familiare hypercholesterolemie (HeFH), hebben verhoogde levels van LDL-c ondanks behandeling met een maximaal getolereerde statine, ezetimibe en PCSK9 remmer. Deze patiënten hebben een hoog risico op ASCVD.
Functionele analyses uitgevoerd in een fase 2 proof-of-concept studie toonden aan dat evinacumab, een humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen angiopoietin-like 3 (ANGPTL3), effectief was in het verlagen van de LDL-c concentratie onafhankelijk van de LDL receptor [1-3]. De fase 3 ELIPSE homozygoot FH trial heeft eerder aangetoond dat evinacumab LDL-c concentraties met ~50% verminderde bij patiënten met familiaire homozygote hypercholesterolemie [4]. In beide trials werd evinacumab intraveneus (IV) bij een dosis van 15 mg/kg lichaamsgewicht gedurende een periode van 60 minuten toegediend, iedere 4 weken. Subcutane (SC) toediening van evinacumab kan echter patiëntvriendelijker zijn.
Deze trial evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van SC en IV toediening van evinacumab in vergelijking met placebo bij patiënten met refractaire hypercholesterolemie die behandeld worden met een lipidenverlagende polytherapie vanwege hoge LDL-c-plasmalevels.
De trial was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 2 trial. Patiënten (18-80 jaar) met primaire hypercholesterolemie, gedefinieerd als heterozygoot of niet-heterozygote familiare hypercholesterolemie, met klinisch ASCVD werden in de studie geïncludeerd. De hypercholesterolemie was ongevoelig voor behandeling met een maximaal getolereerde statine en PCSK9 remmer, met of zonder ezetimibe. Refractaire hypercholesterolemie was gedefinieerd als LDL-c levels ≥70 mg/dL (≥1.81 mmol/L) met klinisch ASCVD of LDL-c ≥100 mg/dL (≥2.59 mmol/L) zonder klinisch ASCVD. Patiënten werden gerandomiseerd naar SC evinacumab behandeling van 450 mg per week (n=40), 300 mg per week (n=43), 300 mg iedere 2 weken (n=39), of placebo (1:1:1:1) (n=41). IV evinacumab behandeling betrof randomisatie naar 15 mg/kg lichaamsgewicht iedere 4 weken (n=39), 5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 4 weken (n=36), of placebo elke 4 weken (n=34) (1:1:1). Randomisatie werd gestratificeerd voor aan- of afwezigheid van familiare hypercholesterolemie (2:1) en wel of geen behandeling met een hoge intensiteit statine. Het primaire eindpunt was procentuele verschil van baseline in LDL-c-concentratie na 16 weken met evinacumab in vergelijking met placebo. De secundaire uitkomsten omvatte lipidelevels.
Belangrijkste resultaten
- In de SC behandelgroep resulteerde 16 weken evinacumab in een LDL-c reductie met een least-squares mean difference van 56.0% (95% CI: 38.3%-73.7%, P<0.001) in de groep met 450 mg/week en 52.9% (95% CI: 35.1%-70.7%, P<0.001) in de groep die 300 mg/week kreeg. Patiënten geïnjecteerd met 300 mg iedere 2 weken evinacumab hadden een LDL-c verlaging met een least-squares mean difference van 38.5% (95% CI: 20.6%-56.5%, P<0.001). De daling van het LDL-c werd in de tweede week van de trial geobserveerd en was consistent tot en met week 16.
- IV toediening van evinacumab 15 mg/kgiedere 4 weken in week 16 verminderde LDL-c concentraties met een least-squares mean van 50.5% (95% CI: 32.6%-68.4%, P<0.001) en 24.2% (95% CI: 5.7%-42.6%) in de groep met 5 mg/kg iedere 4 weken. Deze verlaagde concentraties werden in week 2 en gedurende de verdere duur van de trial aangetoond.
- HDL-c concentraties waren met 27.9%, 30.3% en 19.5% gedaald bij patiënten met een SC behandeling van evinacumab bij een dosis van respectievelijk 450 mg/week, 300 mg/week en 300 mg/2 weken, vergeleken met een 1.7% daling bij patiënten die placebo kregen.
- De vermindering van HDL-c na IV toediening van evinacumab was 31.4% in de 15 mg/kg lichaamsgewichtgroep en 14.9% in de 5 mg/kg lichaamsgewichtgroep in vergelijking met een 1.9% vermindering in de placebogroep.
- Ernstige bijwerkingen traden op bij 3-16% van de patiënten in de trialgroepen. Er werden geen significante verschillen in ernstige bijwerkingen, ongewenste bijwerkingen die resulteerden in het stopzetten van de medicatie of ongewenste bijwerkingen van bijzonder belang tussen de SC en IV behandelde groepen geobserveerd.
Conclusie
Deze fase 2 studie toonde aan dat ANGPTL3 remming door evinacumab bij patiënten met refractraire hypercholesterolemie, inclusief heterozygote familiaire hypercholesterolemie, significant LDL-c concentraties verminderde met ~ 50% bij een maximale dosis. LDL-c reductie met evinacumab bij maxmiale dosis was vergelijkbaar bij SC en IV behandelde patiënten.
Referenties
1. Gaudet D, Gipe DA, Pordy R, et al. ANGPTL3 inhibition in homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2017; 377: 296-7.
2. Banerjee P, Chan K-C, Tarabocchia M, et al. Functional analysis of LDLR (low-density lipoprotein receptor) variants in patient lymphocytes to assess the effect of evinacumab in homozygous familial hypercholesterolemia patients with a spectrum of LDLR activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019; 39: 2248-60.
3. Gusarova V, Alexa CA, Wang Y, et al. ANGPTL3 blockade with a human monoclonal antibody reduces plasma lipids in dyslipidemic mice and monkeys. J Lipid Res 2015; 56: 1308-17.
4. Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, et al. Evinacumab for homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 383: 711-20.