Het positionpaper van de ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, en de ESC Council of Basic Cardiovascular Science besteedt aandacht aan de rol van endotheel in de pathofysiologie van COVID-19. In het artikel worden de effecten besproken van een systemische inflammatoire cytokinestorm op het endotheliale fenotype en de functie in COVID-19. Mogelijke directe effecten van SARS-CoV-2-infectie van endotheelcellen (EC's) op endotheeldisfunctie worden eveneens aangestipt. Tenslotte vermelden de auteurs standpunten aangaande wat moet gedaan dient te worden om onze kennis over de rol van het vasculaire endotheel in COVID-19 te verbeteren.
De hyperinflammatoire en procoagulatoire toestand die is waargenomen bij COVID-19-patiënten suggereert dat endotheel een belangrijke rol speelt in deze ziekte. SARS-CoV-2-infectie kan leiden tot disfunctioneel of beschadigd endotheel. Endotheeldisfunctie kan een impact hebben op meerdere niveaus, waaronder verminderde integriteit, verhoogde permeabiliteit, activering van een immuunrespons en trombose [1-4].
Endotheel speelt een cruciale rol in een amplificatielus van de ontstekingsreactie in COVID-19 [5,6]. Het endotheel wordt blootgesteld aan pro-inflammatoire cytokinen als gevolg van een systemische inflammatoire cytokinestorm. Dit leidt - via een cascade van processen - tot rekrutering van leukocyten en ontsteking [7]. Dit proces kan ook leiden tot apoptose van EC’s, wat op zijn beurt een verhoogde vasculaire permeabiliteit en schade aan een eindorgaan kan veroorzaken. Dit roept de vraag op of ontstekingsremmende therapieën die momenteel worden ingezet bij de behandeling van chronische inflammatoire- en auto-immuunziekten, gunstig kunnen zijn bij de behandeling van COVID-19. Aan de andere kant kan worden geargumenteerd dat ontstekingsremmende middelen contraproductief zijn bij de immuunrespons tegen het virus. De RECOVERY-studie toonde positieve effecten aan van het gebruik van een lage dosis dexamethason bij COVID-19-patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen [8].
Disfunctioneel endotheel heeft andere trombotische en coagulerende eigenschappen vergeleken met gezond endotheel [7]. Een protrombotische en pro-inflammatoire toestand kan leiden tot de rekrutering en activering van bloedplaatjes naar intacte endotheliale monolagen [9]. Dit kan vervolgens resulteren in secundaire rekrutering van circulerende leukocyten [10-12]. De auteurs stellen dat het redelijkerwijs aanneembaar is dat aggregaten van EC's, bloedplaatjes en leukocyten op de wanden van kleinere bloedvaten kunnen leiden tot verlies van microvasculaire perfusie in organen.
Naast bovengenoemde indirecte effecten van COVID-19 op endotheelfunctie, zijn er aanwijzingen uit verschillende onderzoeken die SARS-CoV-2-infectie van EC’s aanduiden als een mogelijke directe trigger van nadelige endotheeluitkomsten in COVID-19 [13-18]. SARS-CoV-2-infectie van ECs is in verband gebracht met apoptose van ECs. Dit kan wijzen op een direct mechanisme hoe COVID-19 endotheeldisfunctie kan veroorzaken [19]. Daarnaast is een inflammatoir multisysteemsyndroom in verband gebracht met COVID-19 bij kinderen [20,21]. Dit syndroom vertoont overeenkomsten met de ziekte van Kawasaki, een systemische vasculitis die met name gezien wordt in kransslagaders en het myocardium. Er werden echter ook belangrijke verschillen in de ziekte van Kawasaki gemeld [22].
De auteurs verwijzen ook naar een studie die suggereert dat pericyten ook geïnfecteerd kunnen worden met SARS-CoV-2[23]. Pericyten zijn essentieel voor het behoud van de integriteit van endotheel. Apoptose van pericyten zou daarom een belangrijke rol kunnen spelen bij microvasculaire disfunctie en coagulopathie.
Prospectieve klinische studies met duidelijk gedefinieerde CV eindpunten bij COVID-19-patiënten zijn noodzakelijk, aldus de auteurs. Dergelijke studies zouden ook interventies met de huidige CV medicijnen moeten onderzoeken die mogelijk endotheeldisfunctie bij COVID-19 zouden kunnen verminderen. Mogelijke kandidaten zijn onder meer modulatoren van RAAS (ACEi, ARB's, ACE2), ontstekingsremmende geneesmiddelen (cytokineremmers, dexamethason, statines), remmers van reactieve zuurstofcomponenten (ROS) en apoptose (statines), plaatjesremmers en anticoagulantia.
Ten slotte geven de auteurs vijf standpuntbepalingen over de rol van endotheel in de pathofysiologie van COVID-19. De gedetailleerde stellingnames zijn te vinden in het originele artikel. Kort gezegd zijn deze standpuntbepalingen: i) endotheliale biomarkers en endotheelfunctie moeten worden gemonitord in studies om de vasculaire gevolgen van COVID-19 te beoordelen; ii) Er is meer kennis nodig over het belang van SARS-CoV-2-gemedieerde endocytose en neerwaartse regulatie van ACE1 op CV gezondheid; iii) studies naar EC-activering, leukocytenrekrutering, bloedplaatjesactivering, turnover en signaling in COVID-19 zijn nodig om de belangrijkste effecten van SARS-CoV-2 op de endotheelfunctie te bepalen. Aangezien leeftijd een belangrijke determinant is van COVID-19-uitkomst, moeten kenmerken van veroudering worden onderzocht bij SARS-CoV-2-infectie van ECs; iv) effecten van veel voorkomende CV geneesmiddelen op endotheeluitkomsten in COVID-19 dienen te worden onderzocht; v) CV effecten op de lange termijn na herstel van COVID-19 dienen bepaald te worden tijdens follow-up van de patiënt. Endotheliale functietesten kunnen waardevol zijn voor vroege detectie van vasculaire gevolgen van COVID-19.
1. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Endothelial–mesenchymal transition in atherosclerosis. Cardiovasc Res 2018;114:565–577.
2. Souilhol C, Serbanovic-Canic J, Fragiadaki M, Chico TJ, Ridger V, Roddie H, Evans PC. Endothelial responses to shear stress in atherosclerosis: a novel role for developmental genes. Nat Rev Cardiol 2020;17:52–63.
3. Mundi S, Massaro M, Scoditti E, Carluccio MA, van Hinsbergh VWM, Iruela-Arispe ML, De Caterina R. Endothelial permeability, LDL deposition, and cardiovascular risk factors—a review. Cardiovasc Res 2018;114:35–52.
4. Li X, Sun X, Carmeliet P. Hallmarks of endothelial cell metabolism in health and disease. Cell Metab 2019;30:414–433.
5. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497–506.
6. Chen X, Zhao B, Qu Y, Chen Y, Xiong J, Feng Y, Men D, Huang Q, Liu Y, Yang B, Ding J, Li F. Detectable serum SARS-CoV-2 viral load (RNAaemia) is closely correlated with drastically elevated interleukin 6 (IL-6) level in critically ill COVID-19 patients. Clin Infect Dis 2020;doi: 10.1093/cid/ciaa449.
7. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol 2017;39:517–528.
8. Horby P, Lim WS, Emberson J, Mafham M, Bell J, Linsell L, Staplin N, Brightling C, Ustianowski A, Elmahi E, Prudon B, Green C, Felton T, Chadwick D, Rege K, Fegan C, Chappell LC, Faust SN, Jaki T, Jeffery K, Montgomery A, Rowan K, Juszczak E, Baillie JK, Haynes R, Landray MJ. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. N Engl J Med. 2020 Jul 17;NEJMoa2021436.doi: 10.1056/NEJMoa2021436.
9. Tull SP, Anderson SI, Hughan SC, Watson SP, Nash GB, Rainger GE. Cellular pathology of atherosclerosis: smooth muscle cells promote adhesion of platelets to cocultured endothelial cells. Circ Res 2006;98:98–104.
10. Kuckleburg CJ, Yates CM, Kalia N, Zhao Y, Nash GB, Watson SP, Rainger GE. Endothelial cell-borne platelet bridges selectively recruit monocytes in human and mouse models of vascular inflammation. Cardiovasc Res 2011;91:134–141.
11. Alharbi A, Thompson JP, Brindle NP, Stover CM. Ex vivo modelling of the formation of inflammatory platelet–leucocyte aggregates and their adhesion on endothelial cells, an early event in sepsis. Clin Exp Med 2019;19:321–337.
12. Chimen M, Evryviadou A, Box CL, Harrison MJ, Hazeldine J, Dib LH, Kuravi SJ, Payne H, Price JMJ, Kavanagh D, Iqbal AJ, Lax S, Kalia N, Brill A, Thomas SG, Belli A, Crombie N, Adams RA, Evans SA, Deckmyn H, Lord JM, Harrison P, Watson SP, Nash GB, Rainger GE. Appropriation of GPlb alpha from platelet-derived extracellular vesicles supports monocyte recruitment in systemic inflammation. Haematologica 2020;105:1248–1261.
13. Puelles VG, Lutgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L, Chilla S, Heinemann A, Wanner N, Liu S, Braun F, Lu S, Pfefferle S, Schroder AS, Edler C, Gross O, Glatzel M, Wichmann D, Wiech T, Kluge S, Pueschel K, Aepfelbacher M, Huber TB. Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020;doi: 10.1056/NEJMc2011400.
14. Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkruys A, Wimmer RA, Stahl M, Leopoldi A, Garreta E, Hurtado Del Pozo C, Prosper F, Romero JP, Wirnsberger G, Zhang H, Slutsky AS, Conder R, Montserrat N, Mirazimi A, Penninger JM. Inhibition of SARSCoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell 2020;181:905–913.
15. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A, Li WW, Li VW, Mentzer SJ, Jonigk D. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 2020;383:120–128.
16. Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, Savic S, Hopfer H, Deigendesch N, Frank S, Turek D, Willi N, Pargger H, Bassetti S, Leuppi JD, Cathomas G, Tolnay M, Mertz KD, Tzankov A. Post-mortem examination of COVID19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings of lungs and other organs suggesting vascular dysfunction. Histopathology 2020;doi: 10.1111/his.14134.
17. Colmenero I, Santonja C, Alonso-Ria~no M, Noguera-Morel L, Herna´ndez-Martı´n A, Andina D, Wiesner T, Rodrı´guez-Peralto JL, Requena L, Torrelo A. SARS-CoV-2 endothelial infection causes COVID-19 chilblains: histopathological, immunohistochemical and ultrastructural study of 7 paediatric cases. Br J Dermatol 2020;doi: 10.1111/bjd.19327.
18. Khider L, Gendron N, Goudot G, Chocron R, Hauw-Berlemont C, Cheng C, Rivet N, Pere H, Roffe A, Clerc S, Lebeaux D, Debuc B, Veyer D, Rance B, Gaussem P, Bertil S, Badoual C, Juvin P, Planquette B, Messas E, Sanchez O, Hulot JS, Diehl JL, Mirault T, Smadja DM. Curative anticoagulation prevents endothelial lesion in COVID-19 patients. J Thromb Haemost 2020;doi: 10.1111/jth.14968.
19. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020;395:1417–1418.
20. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, Bonanomi E, D’Antiga L. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet 2020;395:1771–1778.
21. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet 2020;395:1607–1608.
22. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P, Ramnarayan P, Fraisse A, Miller O, Davies P, Kucera F, Brierley J, McDougall M, Carter M, Tremoulet A, Shimizu C, Herberg J, Burns JC, Lyall H, Levin M, PIMS-TS Study Group and EUCLIDS and PERFORM Consortia. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA 2020;doi: 10.1001/jama.2020.10369.
23. He L, Mäe MA, Sun Y, Muhl L, Nahar K, Liébanas EV, Fagerlund MJ, Oldner A, Liu J, Genové G, Pietilä R, Zhang L, Xie Y, Leptidis S, Mocci G, Stritt S, Osman A, Anisimov A, Hemanthakumar KA, Räsenen M, Björkegren J, Vanlandewijck M, Blomgren K, Hansson E, Mäkinen T, Peng X-R, Arnold TD, Alitalo K, Eriksson LI, Lendahl U, Betsholtz C. Pericyte-specific vascular expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2—implications for microvascular inflammation and hypercoagulopathy in COVID-19 patients. bioRxiv 2020: 2020.2005.2011.088500.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: