LDL-c-verlaging met drievoudige therapie van statine, ezetimibe en bempedoïnezuur

Combination of bempedoic acid, ezetimibe, and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: A randomized clinical trial

Literatuur - Rubino J, MacDougall DE, Sterling LR et al., - Atherosclerosis. 2020 Dec 31;S0021-9150(20)31597-5. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.12.023

Introductie en methoden

Ondanks de bewezen effectiviteit van lipidenverlagende therapieën behalen veel patiënten met hypercholesterolemie niet de behandeltargets [1-5]. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe strategieën voor effectieve LDL-c-verlaging. Combinatietherapie door toevoeging van niet-statine-cholesterolverlagende middelen aan statinetherapie kan dienen als een alternatief voor het ophogen van de statinedosis. Bempedoïnezuur is een ATP citraat lyase remmer en remt de cholesterolsynthese in de lever [6]. Eerdere studies hebben aangetoond dat bempedoïnezuur LDL-c, non-HDL-c, totaal cholesterol, apoB en hsCRP significant verlaagt, zowel als monotherapie als in combinatie met andere lipidenverlagende therapieën [7-12]. De effectiviteit en veiligheid van het tegelijkertijd starten met bempedoïnezuur, statine en ezetimibe was tot nu toe echter nog niet onderzocht.

In deze dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie met parallelle groepen werden de lipidenverlagende effecten van drievoudige therapie met bempedoïnezuur, statine en ezetimibe onderzocht bij 63 patiënten met hypercholesterolemie (gemiddelde leeftijd 61.2±11.0 jaar, 63% vrouwen). Deelnemers hadden nuchtere LDL-c-waarden van 130-189 mg/dL en hun klinische status liet stopzetting van bestaande lipidenverlagende therapie gedurende 12 weken toe. Na een wash-outperiode waarin alle patiënten gedurende minimaal 5 weken stopten met lipidenverlagende middelen, werden de patiënten 2:1 gerandomiseerd om ofwel drievoudige therapie (180 mg bempedoïnezuur, 10 mg ezetimibe, 20 mg atorvastatine eenmaal daags, n = 43) of gematchte placebo (n = 20) gedurende 6 weken te krijgen. Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in LDL-c vanaf baseline tot week 6 tussen drievoudige therapie en placebo. Secundaire eindpunten omvatten procentuele verandering van baseline tot week 6 in non-HDL-c, totaal cholesterol, apoB, hsCRP, triglyceriden en HDL-c. Andere eindpunten waren het percentage patiënten met LDL-c <70 mg/dL in week 6 en het percentage patiënten met een LDL-c-verlaging ≥50% in week 6 ten opzichte van baseline. Nadelige events van speciale interesse waren metabole acidose, hypoglykemie, spier-gerelateerde symptomen, leveraandoeningen, nieraandoeningen en neurocognitieve/neurologische events.

Belangrijkste resultaten

De gemiddelde LDL-c-verlaging in week 6 was significant groter met drievoudige therapie (-63.6%) dan met placebo (-3.1%). Het verschil tussen de groepen was -60.5% (95%CI -68.0% tot -53.0%, P<0.001).
Vergeleken met placebo leidde drievoudige therapie ook tot significante verlagingen in non-HDL-c (verschil tussen groepen: -58.7%; 95%CI -64.9 tot -52.6%), totaal cholesterol (verschil: -46.0%; 95%CI -51.6 tot -40.4%), apoB (verschil: -54.1%; 95%CI -59.7 tot -48.6%), hsCRP (verschil: -41.9%; 95%CI -60.0 tot -21.4%), en triglyceriden (verschil: -36.3%; 95%CI -49.7 tot -22.8%) in week 6. Drievoudige therapie had geen effect op HDL-c waarden.

90% Van de patiënten in de drievoudige therapiegroep bereikte LDL-c waarden<70 mg/dL in week 6. Geen patiënten in de placebogroep bereikten dit target (P <0.001 voor vergelijking tussen groepen). 58.5% Van de patiënten bereikte LDL-c waarden <55 mg/dL met drievoudige therapie in week 6, vergeleken met geen patiënten in de placebogroep. 95% Van de patiënten bereikte een LDL-c-verlaging van ≥50% met drievoudige therapie, vergeleken met geen enkele patiënt in de placebogroep (P<0.001 voor vergelijking tussen groepen).
Er was geen verschil in het percentage gemelde nadelige events tussen beide studiegroepen. Zowel in de drievoudige therapiegroep als de placebogroep meldde 35% van de patiënten nadelige events. Nadelige events waren overwegend mild of matig van ernst. Er werd één ernstig nadelig event gemeld: spierspasme bij een patiënt in de placebogroep. Drie nadelige events van speciale interesse traden op bij meer dan één patiënt: toename van leverenzymen (2 [5%] in de drievoudige therapiegroep, 0 in de placebogroep), pijn in extremiteit (2 [5%] in de drievoudige therapiegroep, 0 in de placebogroep) en spierspasmen (1 [2%] in de drievoudige therapiegroep, 2 [10%] in de placebogroep).

Conclusie

Deze gerandomiseerde klinische fase 2-studie liet zien dat tegelijkertijd starten met bempedoïnezuur, statine en ezetimibe leidt tot een gemiddelde LDL-c-verlaging van 60.5% bij patiënten met hypercholesterolemie, vergeleken met placebo. Het behandeltarget van LDL-c waarden <70 mg/dL werd bereikt door 90% van de patiënten met drievoudige therapie.

Redactioneel commentaar

Bereiken van LDL-c-targets kan lastig zijn in de klinische praktijk door mogelijke bijwerkingen, slechte therapietrouw en maximaal haalbare effecten van geneesmiddelen bij maximaal getolereerde doses. Maciej Banach (Lodz, Polen) en Peter E. Penson (Liverpool, VK) stellen in hun redactioneel commentaar [13] dat het gebruik van een combinatie van beschikbare therapieën een aantrekkelijke strategie is om effectieve lipidenverlaging te bereiken. De studie van Rubino et al. levert nuttige inzichten over hoe meerdere lipidenverlagende therapieën gecombineerd kunnen worden.

Banach en Penson stellen dat het aantal bijwerkingen waarschijnlijk lager zal zijn als gebruik wordt gemaakt van een submaximale dosis statines. Bempedoïnezuur is een cholesterolbiosyntheseremmer die op dezelfde pathway werkt als statines. Bempedoïnezuur is echter een pro-drug die in de lever wordt omgezet in zijn actieve vorm, maar niet in skeletspieren. Dit verlaagt de kans op spiersymptomen. Bempedoïnezuur zou daarom geschikt kunnen zijn voor patiënten met een dosisbeperkende statine-intolerantie. Bovendien kan statinetherapie, vooral bij hoge doses, in verband worden gebracht met een hoger risico op het ontstaan van diabetes mellitus (NODM). Daarentegen is aangetoond dat bempedoïnezuur het risico op NODM vermindert. Behandeling met een combinatie van lipidenverlagende middelen in verlaagde doses heeft de potentie om behandelingsbeperkende bijwerkingen te verminderen in vergelijking met monotherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van een hoge dosis. Dit zou niet alleen kunnen resulteren in het bereiken van het behandeldoel, maar ook in het langdurig handhaven van lage LDL-c waarden. Het is bovendien noemenswaardig dat drievoudige therapie in deze studie leidde tot een substantiële verlaging van hsCRP waarden. Dit is interessant omdat recente studies hebben laten zien dat inflammatie een causale rol speelt bij ASCVD residuaal risico.

Huidige richtlijnen adviseren om lipidenverlagende therapie te starten met één lipidenverlagend middel en er later middelen aan toe te voegen als de behandeldoelen niet worden behaald. Bij deze benadering wordt er geen rekening mee gehouden dat proportionele lipidenreductie voorspelbaar is. Bij patiënten met zeer hoge LDL-c waarden op baseline is het onwaarschijnlijk dat de behandeltarget wordt bereikt met monotherapie. In patiënten met een zeer of extreem hoog CV-risico zou overwogen kunnen worden om tegelijkertijd te starten met meerdere lipidenverlagende middelen. Een andere situatie waarin het starten van een behandeling met niet-statine-lipidenverlagende middelen de voorkeur verdient, is in het geval van een bekende statine-intolerantie.

In deze studie werd behandeling met drievoudige therapie vergeleken met placebo. Banach en Penson merken op dat het interessant en belangrijk is om de behandeleffecten van drievoudige therapie te onderzoeken in vergelijking met conventionele behandelstrategieën. Ze wijzen er ook op dat de studie een korte looptijd had. De eindpunten van de studie waren dan ook lipidenwaarden na 6 weken behandeling, in plaats van CV events tijdens een langere follow-upperiode. Gezien de bewezen effectiviteit van bempedoïnezuur, statine en ezetimibe, zou het echter verrassend zijn als de veranderingen in het lipidenprofiel zich niet vertalen in klinisch voordeel, aldus Banach en Penson. Het zou ook interessant zijn of één ‘polypil’ waarin de drie middelen gecombineerd worden, kan leiden tot verbeterde therapietrouw. Banach en Penson concluderen dat -als de bestudeerde aanpak ook houdbaar is op de lange termijn en zich vertaalt in verbeterde klinische uitkomsten- de studie van Rubino et al. heeft bijgedragen aan een veelbelovende strategie om behandeldoelen voor lipidenverlaging te bereiken.

Referenties

Toon referenties

1. L. Perez de Isla, R. Alonso, G.F. Watts, et al., Attainment of LDL-cholesterol treatment goals in patients with familial hypercholesterolemia: 5-year SAFEHEART registry follow-up, J. Am. Coll. Cardiol. 67 (2016) 1278–1285.

2. J. Menzin, J. Aggarwal, B. Boatman, et al., Ezetimibe use and LDL-C goal achievement: a retrospective database analysis of patients with clinical atherosclerotic cardiovascular disease or probable heterozygous familial hypercholesterolemia, J Manag Care Spec Pharm 23 (2017) 1270–1276.

3. A.K. Gitt, D. Lautsch, J. Ferrieres, et al., Cholesterol target value attainment and lipid-lowering therapy in patients with stable or acute coronary heart disease: results from the Dyslipidemia International Study II, Atherosclerosis 266 (2017) 158–166.

4. J.H. Graham, R.J. Sanchez, J.J. Saseen, et al., Clinical and economic consequences of statin intolerance in the United States: results from an integrated health system, J Clin Lipidol 11 (2017) 70–79 e71.

5. N. Danchin, W. Almahmeed, K. Al-Rasadi, et al., Achievement of low-density lipoprotein cholesterol goals in 18 countries outside western Europe: the international ChoLesterol management practice study (ICLPS), Eur J Prev Cardiol 25 (2018) 1087–1094.

6. S.L. Pinkosky, R.S. Newton, E.A. Day, et al., Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis, Nat. Commun. 7 (2016) 13457.

7. C.M. Ballantyne, M. Banach, G.B.J. Mancini, et al., Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: a randomized, placebo-controlled study, Atherosclerosis 277 (2018) 195–203.

8. K.K. Ray, H.E. Bays, A.L. Catapano, et al., Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol, N. Engl. J. Med. 380 (2019) 1022–1032.

9. U. Laufs, M. Banach, G.B.J. Mancini, et al., Efficacy and safety of bempedoic acid in patients with hypercholesterolemia and statin intolerance, J Am Heart Assoc 8 (2019), e011662.

10. A.C. Goldberg, L.A. Leiter, E.S.G. Stroes, et al., Effect of bempedoic acid vs placebo added to maximally tolerated statins on low-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk for cardiovascular disease: the CLEAR Wisdom randomized clinical trial, J. Am. Med. Assoc. 322 (2019) 1780–1788.

11. M. Banach, P.B. Duell, A.M. Gotto Jr., et al., Association of bempedoic acid administration with atherogenic lipid levels in phase 3 randomized clinical trials of patients with hypercholesterolemia, JAMA Cardiol 5 (2020) 1–12.

12. H.E. Bays, M. Banach, A.L. Catapano, et al., Bempedoic acid safety analysis: pooled data from four phase 3 clinical trials, J Clin Lipidol 14 (2020) 649–659.

13. Banach M, Penson PE, Lipid-lowering therapies: Better together, Atherosclerosis. 2021 Jan 12;S0021-9150(21)00009-5.

Vind dit artikel online op Atherosclerosis Vind het redactioneel commentaar online op Atherosclerosis