CV en nieruitkomsten met ARNI in HFpEF onafhankelijk van MRA behandeling
Deze subanalyse van PARAGON-HF liet zien dat werkzaamheidsuitkomsten met sacubitril/valsartan vergeleken met valsartan onafhankelijk waren van MRA gebruik in patiënten met HFpEF.
Literatuur - Jering KS, Zannad F, Claggett B, et al., - JACC Heart Fail. 2021;9:13-24. doi: 10.1016/j.jchf.2020.08.014.Introductie en methoden
Patiënten met HFpEF hebben beperkte opties voor een op bewijs-gebaseerde behandeling en management richt zich dan ook voornamelijk op het behandelen van comorbiditeiten. De huidige richtlijn beveelt aan om naast een ARB, zoals valsartan, mineralocorticoïde receptor antagonisten (MRAs) te overwegen in geselecteerde HFpEF patiënten[1]. Aangezien resistente hypertensie vaak voorkomt in patiënten met HFpEF, wordt de MRA spironolacton frequent gebruikt voor bloeddrukregulatie [2,3].
De PARAGON-HF trial (Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in HF with preserved Ejection Fraction) vergeleek de effecten van sacubitril/valsartan met valsartan op CV en renale uitkomsten in patiënten met HFpEF. Deze trial miste net significantie voor het primaire eindpunt CV sterfte en HF ziekenhuisopname, maar liet wel een significante verlaging zien van het vooraf gespecificeerde samengestelde niereindpunt met sacubitril/valsartan vergeleken met valsartan [4]. De werkzaamheid en veiligheid van sacubitril/valsartan in combinatie met een MRA is in patiënten met HFpEF nog niet onderzocht.
Deze vooraf gespecificeerde subanalyse van de PARAGON-HF trial onderzocht de CV en nieruitkomsten en veiligheid van sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan in patiënten met HFpEF met of zonder MRA behandeling.
Patiënten (≥50 jaar) met symptomatisch HF (New York Heart Association [NYHA] functionele klasse II-IV, LVEF ≥45%, structurele hartziekte, behoefte aan diuretica, en verhoogde natriuretische peptiden in de aanwezigheid (n=1239) of afwezigheid (n=3557) van een MRA waren geïncludeerd in de PARAGON-HF studie. Het primaire eindpunt was een samenstelling van totale (eerste en terugkerende) ziekenhuisopnames voor HF en CV sterfte. Secundaire uitkomst omvatte de samengestelde renale uitkomst van ≥50% afname in eGFR, ontwikkelen van eindstadium nierfalen, of niersterfte. De cardiorenale samengestelde uitkomst was gedefinieerd als eerste ziekenhuisopname voor HF, CV sterfte, ≥50% afname in eGFR, ontwikkelen van eindstadium nierfalen, of niersterfte. Aanvullende analyse omvatte de helling van de verandering in eGFR tijdens de behandeling (tot 192 weken). Als veiligheidsuitkomsten werden hyperkaliëmie (>5.5 mmol/L) en ernstige hyperkaliëmie (>6.0 mmol/L) onderzocht. In deze studie werden patiënten gestratificeerd naar MRA behandeling op baseline en werden de behandeleffecten van sacubitril/valsartan vergeleken met valsartan.
Belangrijkste resultaten
- Van alle gerandomiseerde patiënten gebruikte 26% op baseline een MRA. 87.3% Van deze patiënten werd behandeld met spironolacton. MRA gebruikers hadden een hogere NYHA functionele klasse, hogere NT-proBNP levels, lagere LVEF, en waren vaker in het ziekenhuis opgenomen voor HF, in vergelijking met niet-gebruikers (alle P<0.001). Baseline nierfunctie was vergelijkbaar in beide groepen.
- Er was geen verschil in behandeleffect van sacubitril/valsartan vergeleken met valsartan voor de primaire uitkomst in MRA gebruikers en niet-gebruikers (respectievelijke rate ratio: 0.73, 95% CI: 0.56-0.95 en rate ratio: 0.94, 95% CI: 0.79-1.11, P interactie=0.11).
- Het behandeleffect van sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan in de aan- of afwezigheid van een MRA voor totale HF ziekenhuisopname was niet significant verschillend (respectievelijke rate ratio: 0.68, 95% CI: 0.50-0.91 en rate ratio: 0.93, 95% CI: 0.76-1.13, P interactie=0.08) of voor CV sterfte (P interactie=0.94).
- De incidentie van renale uitkomsten was significant lager bij patiënten die werden behandeld met sacubitril/valsartan in vergelijking met diegenen met valsartan bij MRA gebruikers en niet-gebruikers (respectievelijke HR 0.31, 95% CI: 0.13-0.76 en HR 0.59, 95% CI: 0.36-0.95, P interactie=0.21).
- Er was geen verschil in behandeleffect van sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan op het samengestelde cardiorenale eindpunt tussen MRA gebruikers en niet-gebruikers (respectievelijke rate ratio: 0.77, 95% CI: 0.62-0.96 en rate ratio: 0.93, 95% CI: 0.81-1.07, P interactie=0.15).
- De afzwakking van de helling van de eGFR afname in patiënten met sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan was groter bij MRA gebruikers dan niet-gebruikers, met een gecorrigeerd gemiddeld verschil van 1.2 mL/min/1.73 m²/jaar (95% CI: 0.6-1.7) bij MRA gebruikers en 0.4 mL/min/1.73 m²/jaar (95% CI: 0.1-0.7) bij niet-gebruikers (P interactie=0.01).
- De incidentie van hyperkaliëmie tijdens de follow-up was hoger bij patiënten met een MRA (7.1 per 100 patiëntjaren) dan bij niet-gebruikers (4.7 per 100 patiëntjaren) [HR 1.51, 95% CI: 1.28-1.77]. De incidentie voor ernstige hyperkaliëmie verschilde niet tussen MRA gebruikers en niet-gebruikers.
Conclusie
Deze subanalyse van de PARAGON-HF trial liet zien dat de klinische werkzaamheid van sacubitril/valsartan vergeleken met valsartan voor vooraf gespecificeerde CV en nieruitkomsten onafhankelijk van MRA gebruik waren in patiënten met HFpEF. Bovendien was de eGFR afname in de tijd meer afgezwakt in patiënten met sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan. Dit renale behandeleffect was het meest prominent bij MRA gebruikers.
De auteurs opperen dat een combinatietherapie van sacubitril/valsartan met MRA een aanvullend voordeel kan opleveren voor patiënten met HFpEF.
Referenties
1. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol 2017;70:776–803.
2. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2018;71:e127–248.
3. Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al., for the PATHWAY Studies Group. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015;386:2059–68.
4. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al., for the PARAGON-HF Investigators and Committees. Angiotensin–neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–20.