Twee fase 3 trials met duale GIP/GLP-1RA in T2DM behalen primaire en belangrijkste secundaire eindpunten

Twee gerandomiseerde fase 3 studies, SURPASS-3 en SURPASS-5 trial, toonden aan dat tirzepatide hemoglobine A1c (HbA1c) en lichaamsgewicht verlaagde van baseline tot respectievelijk week 52 of week 40.

Tirzepatide is een duale glucoseafhankelijke insulinotropische polypeptide (GIP) en GLP-1 receptor agonist (GIP/GLP-1RA) die de werkzaamheid van beide incretines integreert in één molecuul. In preklinische studies is aangetoond dat GIP voedselinname vermindert en energieverbruik verhoogt, wat resulteert in gewichtsverlies. GIP en GLP-1RA gecombineerd kan mogelijk grotere effecten op glucose en lichaamsgewicht hebben. Tirzepatide zit in de fase 3 ontwikkeling voor bloedglucosemanagement bij volwassenen met T2DMen voor chronisch gewichtsmanagement. Ook wordt het onderzocht als potentieel middel voor de behandeling van niet-alcoholische leverontsteking (NASH).

De SURPASS-3 trial was een multicenter, gerandomiseerde, open-label trial waarbij volwassenen met T2DM (n=1444) werden ingeïncludeerd met onvoldoende glycemische regulatie ondanks behandeling met metformine met of zonder een SGLT2-remmer. Deelnemers werden gerandomiseerd (1:1:1:1) naar tirzepatide 5 mg, 10, mg, of 15 mg of getitreerd insuline degludec. Het primaire eindpunt was reductie van HbA1c van baseline tot 52 weken voor de twee hogere doses (10 mg en 15 mg). Alle onderzochte doses van tirzepatide leidden tot een significante reductie in HbA1C en lichaamsgewicht in vergelijking met getritreerd insuline degludec. De hoogste dosis van tirzepatide (15 mg) verminderde HbA1c met 2.37%. In de drie tirzepatidegroepen haalde 82.4% (5 mg), 89.7% (10 mg) en 92.6% (15 mg) een HbA1c<7%, wat de door de American Diabetic Association (ADA) aanbevolen streefwaarde is voor mensen met diabetes, in vergelijking met 61.3% met insuline degludec. Patiënten behandeld met tirzepatide hadden ook een significant gewichtsverlies in vergelijking met deelnemers met insuline degludec (-12.8 kg met 15 mg tirzepatide vs. +2.3 kg met insuline degludec).

De SURPASS-5 trial was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, fase 3 studie die de effectiviteit en veiligheid van tirzepatide met placebo vergeleek. Deelnemers met T2DM (n=475) werden gerandomiseerd (1:1:1:1) naar 5 mg, 10 mg, of 15 mg tirzepatide of placebo als aanvulling op insuline glargine, met of zonder metformine. Het primaire eindpunt van de studie was verandering in HbA1c van baseline tot week 40. De hoogste dosis tirzapitide verlaagde het HbA1c met 2.59%. Alle drie de doses verlaagden Hb1Ac significant; 93.0% (5 mg), 97.4% (10 mg), en 94.0% (15 mg) van de deelnemers behaalden de aanbevolen streefwaarde van HbA1c <7% in vergelijking met 33.9% in de placebogroep. Bovendien bereikten 26.1% (5 mg), 47.8% (10 mg), en 62.4% (15 mg) HbA1c levels lager dan 5.7% in vergelijking met 2.5% in de placebogroep. Alle drie de tirzepatidedoses leidden tot een significante gewichtsafname ten opzichte van baseline.

Het veiligheidsprofiel was in beide trials vergelijkbaar met de gevestigde GLP-1RA medicijnklasse. De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten die tirzepatide gebruikten, waren gastro-intestinale gerelateerde aandoeningen (misselijkheid, diarree, braken en constipatie).

De klinische resultaten van SURPASS-3 en SURPASS-5 worden gepresenteerd tijdens de jaarlijkse Scientific Sessions van de American Diabetes Association.

Bron: Eli Lilly and Company, 17 februari 2021